ИЗВЕСТИЯ РАИ. СЕРИЯ БИОЛОГИЧЕСКАЯ, 2007, № 2, с. 145-156
БИОЛОГИЯ КЛЕТКИ
УДК 611.008.1:612.008.2
МЕХАНИЗМЫ НЕИРОПРОТЕКТОРНОГО ДЕЙСТВИЯ ЭСТРОГЕНОВ, СВЯЗАННЫЕ С ЭКСПРЕССИЕЙ СОСУДИСТОГО ЭНДОТЕЛИАЛЬНОГО
ФАКТОРА РОСТА
© 2007 г. Р. Р. Исламов*, В. В. Валиуллин*, А. К. Мурашов**
*Казанский государственный медицинский университет, 420012 Казань, ул. Бутлерова, 49 **Университет Восточной Каролины, East Carolina University, The Broody School of Medicine, 600 Moye Blvd, Greenville, NC 27858, USA E-mail: islamru@yahoo.com Поступила в редакцию 27.02.2006 г.
Обобщены результаты регенерации аксонов периферических нервов и модулирующего влияния эстрогенов на посттравматическую пластичность мотонейронов через геномный классический и геномный альтернативный механизмы путем активации рецепторов эстрогенов ERa и ERp и усиления транскрипции конкретных генов-регуляторов нейропротекторного действия. Представлены новые механизмы нейропротекторного действия эстрогенов, связанных с перекрестным взаимодействием эстрогенов с внутриклеточными сигнальными каскадами многих других биологически активных веществ и, в частности, с сосудистым эндотелиальным фактором роста - VEGF и эндотелином.
Проблема регенерации нервной ткани остается одной из самых актуальных и малоизученных в биологии и медицине, что обусловлено, в первую очередь, наличием большого количества нейро-дегенеративных заболеваний и отсутствием эффективных способов их лечения. В последние годы наметился определенный прогресс в изучении механизмов нейропротекторного действия различных биологически активных веществ, в частности, стероидных гормонов. Интерес исследователей к этой группе гормонов обусловлен непосредственным влиянием стероидов на экспрессию специфических генов в клетках-мишенях. Одним из таких гормонов является эстрадиол, играющий ключевую роль при регенерации тканей в женской половой сфере. Многочисленные исследования показали, что усиливающий регенерацию эффект эстрогенов распространяется и на другие системы организма. Так, действие эстрогенов в центральной нервной системе (ЦНС) млекопитающих не ограничивается эффектами на нейроны гипоталамуса, регулирующие репродуктивную функцию. Были получены доказательства обли-гатного участия эстрогенов как в развитии, так и в функционировании ЦНС. Эстрогены оказывают влияние на рост аксонов, спраутинг, синапто-генез, модулируя пластичность фенотипа нейронов (Behl, 2001; Lee, McEwen, 2001). Этим гормонам принадлежит важная роль в регуляции нейромедиаторных систем мозга, обслуживающих эмоции, сознание, вегетативные функции
(Behl, 2001). Обнаружено, что в холинергических нейронах гиппокампа эстрогены активируют транскрипцию гена холинацетилтрансферазы, что усиливает образование нейромедиатора (Wu et al., 1999), а индуцированная эстрогенами активация энкефалинергических нейронов спинного мозга модулирует проведение болевых сигналов (Amandusson et al., 1996). В настоящее время считается доказанным, что эстрогены обладают выраженным нейропротекторным действием (Behl, 2001; Lee, McEwen, 2001). Например, при возрастных изменениях в ЦНС, ишемических и травматических повреждениях мозга эстрогены проявляют свойства нейротрофических факторов (Lee, McEwen, 2001). Вот почему, согласно эпидемиологическим наблюдениям, у мужчин боковой амиотрофический склероз встречается в 1.2 раза чаще, чем у женщин (Brown, Robberecht, 2001), а в климактерический период заместительная терапия эстрогенами у женщин может предупредить развитие болезни Альцгеймера (Slooter et al., 1999) и способствовать частичной коррекции двигательных расстройств при болезни Паркинсона (Tsang et al., 2000). Следует отметить, что нейро-протекторное действие эстрогенов на клетки-мишени реализуется не только прямым влиянием гормона, но и может быть связано с вовлечением в эти процессы других биологически активных веществ.
УОЛЛЕРОВСКАЯ ДЕГЕНЕРАЦИЯ И РЕГЕНЕРАЦИЯ АКСОНОВ ПЕРИФЕРИЧЕСКОГО НЕРВА
В результате аксотомии отростки нейронов на всем протяжении дистального отрезка нервного ствола подвергаются уоллеровской дегенерации (Waller, 1850). В центральном отрезке нерва аксоны дегенерируют от места травмы до первого неповрежденного узлового перехвата Ранвье (Horn, Crumley, 1984). Начальная фаза уоллеровской дегенерации характеризуется прекращением аксон-ного транспорта. Органеллы и белковые комплексы накапливаются в дистальных сегментах центрального и периферического нервных отрезков, вызывая набухание аксонов. В течение следующих 24 ч аксоны в дистальном отрезке нерва утрачивают способность проводить потенциал действия, нейрофиламенты и микротрубочки подвергаются зернистой дегенерации, миелино-вая оболочка распадается на липидные глобулы. Фрагменты осевых цилиндров и миелина активно фагоцитируются макрофагами и частично шван-новскими клетками. Несмотря на то, что Уоллер сделал свое открытие более 150 лет назад, молекулярные механизмы дегенерации аксона до сегодняшнего дня остаются нераскрытыми, что подтверждают факты о замедленной дезинтеграции нервных проводников у мутантных мышей Wd (Coleman, Perry, 2002). У таких мышей аксоны дистального отрезка перерезанного нерва в течение 2 нед сохраняют структурную целостность и способность проводить вызванный потенциал действия.
Важная роль в процессах дегенерации и регенерации нервных волокон принадлежит шваннов-ским клеткам. Для успешной регенерации нерва необходимо быстрое и эффективное удаление клеточного детрита, на месте которого (под сохранившейся базальной мембраной) интенсивно пролиферирующие шванновские клетки формируют бюнгнеровские ленты, соединяющие центральные отростки аксонов с мишенями (Bungner, 1891) и служащие направляющими путями для растущих аксонов (Cajal, 1928). Элонгация аксонов происходит в пространстве между поверхностью шванновских клеток и базальной мембраной в направлении клеток-мишеней. При сохранении анатомической целостности нервного ствола (например, при механическом раздавливании нерва) начальная скорость роста аксонов составляет 0.25 мм в сут, а после прохождения зоны повреждения скорость увеличивается до 3-4 мм в сут (Stoll, Muller, 1999). Однако, при расхождении центрального и периферического отрезков поврежденного нерва хаотично растущие нервные волокна на конце центрального отрезка образуют ампутационную неврому, препятствующую реиннервации клеток-мишеней. Хирургическое
восстановление анатомической целостности нерва путем иссечения невромы и сшивания свободных нервных концов возобновляет регенерацию аксонов из центрального сегмента нерва.
Навигация и рост аксонов на большие расстояния (более 1 м у человека) регулируются разнообразными сигнальными молекулами. Нейротро-фические факторы, факторы роста, цитокины, молекулы адгезии и межклеточного матрикса, обеспечивающие элонгацию аксона, локально продуцируются шванновскими клетками (Kubo et al., 2002), скелетными мышечными волокнами (Sakuma et al., 2001), макрофагами (Hughes et al., 2002) и фибробластами (Pu et al., 1999) (таблица).
Помимо того, что шванновские клетки строят клеточный каркас, они экспрессируют молекулы клеточной адгезии и секретируют нейротрофиче-ские факторы, чем способствуют навигации конусов роста аксонов (Ide, 1996). Многочисленные функции шванновских клеток при регенерации нерва поддерживаются макрофагами, которые не только интенсивно поглощают клеточный детрит (Hirata, Kawabuchi, 2002), но и проявляют высокую секреторную активность. Цитокины, вырабатываемые макрофагами, стимулируют пролиферацию шванновских клеток и увеличение продукции в них биологически активных веществ (в частности тканевого ингибитора металлопро-теиназ 1). При уоллеровской дегенерации тканевый ингибитор металлопротеиназ 1 защищает от деградации коллаген типа IV, обеспечивая сохранность базальной мембраны, окружающей шванновские клетки (Hughes et al., 2002). В конце уоллеровской дегенерации после удаления остатков миелина макрофаги и шванновские клетки секретируют антивоспалительный интерлейкин IL-10, подавляющий продукцию многих цитоки-нов в окружающих тканях (Mesples et al., 2003).
Таким образом, разнообразные биологически активные вещества, вырабатываемые и секрети-руемые клетками периферического нерва, в полном объеме обеспечивают процессы уоллеровской дегенерации и регенерации нервных волокон. Однако не существует однозначного и исчерпывающего ответа на вопрос, какие из этих факторов могут быть рекомендованы для практической медицины. Малоизученными остаются и вопросы гормональной регуляции регенерации периферического нерва. Системное воздействие конкретных гормонов на процессы регенерации нервных отростков (как на уровне перикариона, так и в области конуса роста аксонов) может быть одним из важнейших факторов, обеспечивающих успешную регенерацию периферического нерва.
Предпосылкой для наших исследований эффектов эстрогенов на регенерацию периферического нерва послужили сведения, указывающие
Клетки и молекулы, участвующие в уоллеровской дегенерации и регенерации периферического нерва
Клеточный тип Продуцируемые сигнальные молекулы
Шванновская клетка BDNF - мозговой нейротрофический фактор CNTF - цилиарный нейротрофический фактор IGF-1 - инсулиноподобный фактор роста 1 NCAM - молекула адгезии нейронов L1 - молекула адгезии из надсемейства иммуноглобулинов (Ng-CAM) FGF-5 - фактор роста фибробластов 5 IL-6 - интерлейкин 6 IL-10 - интерлейкин 10 Тканевый ингибитор металлопротеиназ 1 Коллаген IV типа
Макрофаг TGF-ß1 - трансформирующий фактор роста ß1 IGF-I - инсулиноподобный фактор роста I IL-1a - интерлейкин-1а IL-1ß - интерлейкин-ф IL-10 - интерлейкин 10 Тканевый ингибитор металлопротеиназ 1
Мышечное волокно BDNF - мозговой нейротрофический фактор IGF-1 - инсулиноподобный фактор роста 1 IGF-2 - инсулиноподобный фактор роста 2 NT-3 - нейротрофин-3 NT-4/5 - нейротрофин-4/5 GDNF - глиальный нейротрофический фактор
Фибробласт Коллагены I и III типов
на то, что эстрогены непосредственно влияют на функциональную активность клеток, формирующих периферический нерв. Установлено, что эстрогены оказывают нейротрофическое действие на мотонейроны (Nakamizo e
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.