БИОФИЗИКА, 2009, том 54, вып.5, c.946-952
БИОФИЗИКА СЛОЖНЫХ СИСТЕМ
УДК 577.393.599
МЕТОДОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПР ОБЛЕМЫ НЕМОНОТОННОЙ
ЗАВИСИМОСТИ «ДОЗА-ЭФФЕКТ»
© 2009 г. И.К. Коломийцева
Институт биофизики клетки РАН, 142290, ПущиноМосковской области, ул. Институтская, 3
E-mail: ко1от[у1$еуа@[сЪ.-рж.ги. Поступила в p едакцию 18.01.07 г. После доработки 22.10.08 г.
Рассмотрены методологические основы двух радиобиологических теорий - теории мишени и структур но-метаболической теории. Теория мишени полагает существование в клетке биологически значимой структуры (чувствительного объема) и монотонную зависимость «доза-эффект». В структурно-метаболической теории на молекулярном уровне постулируется единство структур ы и метаболизма. Обсуждается роль гомео статических механизмов в немонотонности зависимости «время-эффект». Немонотонность зависимости «доза-эффект» для метаболических и функциональных параметров клеток и тканей обусловлена немонотонностью во времени метаболического и функционального ответа на действие ионизирующей р адиации.
Ключевые слова: структурно-метаболическая теория, немонотонный метаболический ответ.
Теория мишени традиционно существует в качестве о сно во полагающей теор ии в радиобиологии. В принципе попадания отражен дискретный характер взаимодействия излучения с веществом. Специфика биологического объекта не играет роли. Попаданием, по определению Ли [1], называется прохождение ионизирующей частицы через мишень, сопр овождающееся ионизацией. Мишень - стр уктура, в пределах которой ионизация и возбуждение приводят к биологическому эффекту ионизирующей радиации. Поражение объекта монотонно зависит от дозы ионизирующей радиации. Математический аппар ат теор ии мишени располагает возможностями определения размеров жизненно-важных структур. Уже при создании теории мишени было отмечено, что понятие мишени тр ебует сведений о ее существовании, полученных в других опытах [2].
Представление об уникальных макромолекулах и структурах (ДНК, мембраны), определяющих жизнедеятельность и радиационную гибель биологического объекта, является методологической основой теории мишени [3]. Теория мишени (принцип мишени) хар актеризует важную особенность клетки, ее высокую структурированность и гетерогенность в морфологическом и функциональном отношениях [4]. На основании этой теории были разработаны эффективные модели гибели клеток и организмов в случаях острого и фракционированного воздействия ионизирующей радиации и применения модифицир ующих агентов. И спользование
математического аппарата теории мишени обеспечило огромные успехи радиобиологии при решении многочисленных задач, важных для теории и практики, в частности в онкологии
[4].
Кризис методологии теории мишеней выявился после Чернобыльской катастрофы, в силу возникшей необходимости анализа эффектов острого и хронического воздействия малых доз ионизирующих излучений. Функциональные и метаболические параметры, используемые при эпидемиологических исследованиях населения загрязненных территорий, испытывали колебания, в о сновном не пр опорциональные уровню облученности. С позиций классической р адио-биологии следует, что малые дозы хр оническо-го облучения не влияют закономерно на исследуемые метаболические критерии, поскольку нет зависимости эффекта от дозы излучения. Теория мишени не прогнозировала колебательный хар актер зависимостей «время-эффект» и «доза-эффект» и пр актически не рассматривала зависимости метаболических и функциональных параметров от дозы радиации.
В то же время еще в 1985 г. в монографии Е.Н. Гончаренко и Ю .Б. Кудряшова [5] при обобщении большого числа работ по влиянию ионизирующей радиации на молекулярно-био-логические и биохимические процессы в клетках и тканях млекопитающих был выявлен фазный характер изменений метаболических параметров во времени после облучения. Колебания
во времени после острого или хронического облучения в дальнейшем были обнар ужены при исследовании самых разнообразных параметр ов клеток и тканей. Немонотонный характер изменений после облучения обнаружен по подавлению митозов в кишечнике [6], активности генов «р аннего ответа» [7], концентрации в крови крыс гормонов надпочечников [8], активности ряда ферментов в печени [9] и других тканях [10], по структурному состоянию ДНК и мембранных липидов [11], поведенческим реакциям [12], липидному со ставу и синтезу липидов в ядрах тимоцитов млекопитающих [13], по концентрации вторичных мессенджеров (кальция и цАМФ) в лимфоцитах облученных крыс [14] и др.
Теоретическая база для анализа фазных зависимостей «время-эффект» и «доза-эффект» для метаболических и функциональных параметров клеток и тканей была заложена в стр ук-турно-метаболической концепции А.М. Кузина еще в 1970 г. Он писал, что структурно-метаболические взгляды на механизм поражающего действия радиации свойственны многим ученым, изучающим молекулярно-клеточные механизмы лучевого поражения. Перечисляя бесспорные достижения теории мишени при изучении инактивации ферментов, фагов и бактерий, А.М. Кузин отмечал явные несоответствия различий радиочувствительности организмов, характера влияния защитных веществ и радиосенсибилизаторов простым моделям попадания в чувствительный объем. Он указывал на роль развития лучевого поражения во времени и участия в конечном биологическом эффекте биологически активных веществ [15].
Работы в областях радиационной биохимии, молекулярной радиобиологии и радиационной физиологии были обобщены и названы ее создателем, А.М. Кузиным, «структурно-метаболической теорией в радиобиологии» [16].
Анализируя закономерности воздействия ионизирующей радиации на живые системы, А.М. Кузин впервые в радиобиологии предложил рассматривать клетку как динамичную систему, в которой идут взаимосвязанные процессы синтеза и распада структур и метаболитов, а сама клетка осуществляет диалектическое единство «вещества» и «процесса». В моногр а-фии «Структурно-метаболическая теория в радиобиологии» дано следующее опр еделение объекта воздействия ионизирующей р адиации: «Единство структур ы и метаболизма на молекулярном уровне - это основной принцип живого, отличающий живое от неживого на нашей планете». В этом определении заложено понятие, близкое по сути взгляду на структуру как
на «локализованный в определенных участках среды процесс» [17]. О необходимости и важности синергетических подходов в развитии специальных дисциплин указывается и в работах, посвященных нелинейной биологии и общим принципам самоорганизации материи [17,18]. При воздействии ионизирующей радиации на метаболизирующую клетку происходит поражение ее структур и процесса жизнедеятельно -сти. Таким образом, философским ядром и методологической особенностью структурно-метаболической теории является признание динамизма состояния живой системы, взгляд на клетку как на активную среду, в которой работают механизмы гомеостаза по принципу обратных связей и происходят процессы самоорганизации.
Закономерности гибели организмов при воздействии летальных доз радиации успешно анализируются с помощью представлений теории мишени. Структурно-метаболическая теория, в отличие от теории мишени, оказалась востребованной при анализе метаболических и функциональных эффектов радиации в условиях воздействия сублетальных и малых доз, а также пр и хр онических лучевых воздействиях. Ионизирующая радиация рассматривается как биологически значимый космофизический фактор, участвующий в возникновении, существовании и эволюции живых систем [19,20]. С этой точки зрения ионизирующая радиация, в зависимости от дозы, является для живого организма как летальным, так и витальным фактором. При действии нелетальных доз ведущую роль игр а-ют ответные реакции клетки, меняется «качество жизни», которое в принципе может со-пр овождаться и увеличением ее пр одолжитель-ности [19-21]. С этих позиций биологические эффекты малых доз принципиально отличаются от эффектов больших доз. На основании широкого круга исследований были высказаны заключения о неправомерности экстраполяции эффектов больших доз в область малых и сверхмалых доз [11,22,23]. С позиций теории мишени на основании монотонности эффектов закономерна экстраполяция эффектов летальных доз в область малых, на этом построены прогнозы рисков лучевого воздействия по критериям выживаемости и мутаций [24]. Повышенный интерес к эффектам малых доз и хронического облучения вследствие Чернобыльской катастрофы обусловил появление большого массива данных о колебательных зависимостях «доза и вр емя-эффект» для метаболических и функциональных параметров клеток и тканей.
Регулярные колебания физиологических и биохимических параметров давно обнаружены
а
0.40.0 [-.-.-.-.-.-.-.-.-.-■
0 1 2 8 10 15 20 28 35 47 55
сут
Р ис. 1. Функциональное со стояние синтетического аппар ата лимфоцитов кр ови (по пар аметр у альфа -отношению интенсивности флуор есценции пр и 640 нм к таковой пр и 530 нм) после о стр ого у-облучения кр ыс в дозе 4 Гр [28]. По о си ординат - величина пар аметр а альфа, по о си абсцисс вр емя после облучения, сутки.
и охарактеризованы физиологами как фундаментальное свойство, присущее самой жизни. Например, в монографии С.И. Cтепановой [25] собран большой фактический материал о колебаниях физиологических функций и биохимических показателей пр именительно к млекопитающим и человеку в но р ме и пр и различных воздействиях. Биоритмы рассматриваются как р еализация тезиса о развитии чер ез отр ицание отрицаний и подчеркивается общий для живой и неживой материи способ развития систем, содержащих противоборствующие начала. Такими пр отивоположными пр оцессами для живых систем являются биосинтез и катаболизм химических компонентов клеток. Совр еменные представления об активных средах рассматриваются и в биофизике сложных систем [26]. Анализируя энергетические процессы в митохондриях in vitro, Е.Е. Сельков предложил модель возникновения колебаний концентраций метаболитов в условиях, когда продукт действия одного фермента служит субстратом для р аботы по следующего. П р едставление об обр атной связи было использо
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.