МОЛЕКУЛЯРНАЯ БИОЛОГИЯ, 2008, том 42, № 5, с. 751-764
УДК 575,577.2:616,577.2:579
МикроРНК ЧЕЛОВЕКА В НОРМЕ И ПАТОЛОГИИ
© 2008 г. Е. И. Рогаев1, 2 3*, С. А. Боринская2, 4, Д. В. Исламгулов3, 5, А. П. Григоренко1' 3
1Научный центр психического здоровья Российской академии медицинских наук, Москва, 113122 2Институт общей генетики Российской академии наук, Москва, 119991 3Department of Psychiatry, Brudnick Neuropsychiatrie Research Institute, University of Massachusetts Médical School,
Worcester, MA 01604, USA
4Институт когнитивных исследований Российского научного центра "Курчатовский институт",
Москва, 123182
5Институт биохимии и генетики Уфимского научного центра Российской академии наук, Уфа, 450054
Поступила в редакцию и принята к печати 21.05.2008 г.
МикроРНК (мкРНК)1 представляют собой класс регуляторных РНК, контролирующих экспрессию генов на посттранскрипционном уровне. Связываясь с мРНК-мишенью, мкРНК способна подавлять ее трансляцию или вызывать ее деградацию. Исследования мкРНК начаты относительно недавно, но уже показано, что ее участие крайне важно для переключения программ экспрессии генов в эмбриональном развитии и для поддержания нормальных функций клеток взрослого организма. Изменение профиля экспрессии мкРНК и/или эффективности связывания мкРНК с мРНК-мишенями, возможно, не менее важно в развитии патологии, чем более изученные структурные вариации белков. Выявлена ключевая роль мкРНК в нарушении баланса пролиферации, дифференцировки и программированной клеточной смерти в некоторых общераспространенных заболеваниях. В обзоре рассмотрены особенности опосредованной мкРНК регуляции экспрессии генов и ее роль в развитии мышечной, иммунной и нервной систем в норме и патологии. Приведены данные об участии мкРНК в процессах нейродегенерации и развитии психических заболеваний.
Ключевые слова: микроРНК, развитие и дифференцировка, тканеспецифичность, рак, сердечнососудистые заболевания, нейропсихические заболевания.
HUMAN MICRORNA IN NORM AND PATHOLOGY, by E. I. Rogaev1 2, 3*, S. A. Borinskaya2 4, D. V. Is-lamgulov 3 5, A. P. Grigorenko1, 3 ^Research Center of Mental Health, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow, 113122 Russia, *e-mails: Rogaev@vigg.ru; Evgeny.Rogaev@umassmed.edu; 2Vavilov Institute of General Genetics, Russian Academy of Sciences, Moscow, 119991 Russia; 3Department of Psychiatry, Brudnick Neuropsychiatric Research Institute, University of Massachusetts Medical School, Worcester, MA 01604; 4Institute of Cognitive Researches, Russian Research Centre "Kurchatov Institute", Moscow, 123182 Russia; 5Institute of Biochemistry and Genetics, Ufa Scientific Centre, Russian Academy of Sciences, Ufa, 450054 Russia). MicroRNAs (miRNAs) are a class of RNA which controls gene expression at the posttranscription level. Binding with the target RNA, a miRNA can supress translation and/or induce degradation оf mRNA. The studies of miRNAs have already shown that miRNA were essential to switch the programs of gene expression during embryo development as well as to control cell functioning of the adult organism. Alteration of the miRNA expression profile may appear not less important in development of pathology than better known structural variations of the proteins. The role of miRNA has been confirmed for a range of common diseases connected to impaired balance of cell proliferation, differentiation and programmed death. This review discusses specific features of miRNA-mediated regulation of gene expression and its role in normal and pathological develop-
статье принято для микроРНК сокращение "мкРНК", поскольку другой возможный вариант - "миРНК", более соответствующий английскому написанию, принят ранее для обозначения малых интерферирующих РНК. Принятые сокращения: БА - болезнь Альцгеймера; ДН - дофаминергические нейроны; СТ - синдром Туретта; СЛХ - синдром ломкой X-хромосомы; APP (Amyloid Precursor Protein) - предшественник амилоидного белка; EIF2C2 (Eukaryotic Translation Initiation Factor 2C) - фактор инициации трансляции эукариот 2С; FMR1 (Fragile X Mental Retardation 1) - ген, мутации в котором приводят к СЛХ; FMRP (Fragile X Mental Retardation Protein) - белок, кодируемый геном FMR1; MAP1B (Microtubule-Associated Protein 1B) - белок, ассоциированный с микротрубочками; nPTB (Neuronal Polypyrimidine Tract Binding Protein) - нейронный полипиримидин-связывающий белок; Pcp2 (Purkinje Cell Protein 2) - белок 2 клеток Пуркинье; PTBP1 (Polypyrimidine Tract Binding Protein 1, 2) - полипиримидин-связывающий белок 1 (или 2); RISC (RNA-Induced Silencing Complex) - нуклеопротеидный комплекс, содержащий малые РНК и участвующий в сайленсинге генов; STAT3 (Signal Transducer and Activator of Transcription 3) - переносчик сигнала и активатор транскрипции; UTR (Untranslated Region) - не-транслируемый район мРНК.
* Эл. почта: Rogaev@vigg.ru; Evgeny.Rogaev@umassmed.edu
ment of muscle, immune, and nervous systems. The evidence of miRNA involvent in neurodegenerative disorders and mental disorders is demonstrated.
Key words: miRNA, development, differentiation, tissue specific expression, cancer, heart diseases, neuropsy-chiatric diseases.
ВВЕДЕНИЕ
Некодирующие РНК млекопитающих выполняют множество функций, участвуя в процессинге и трансляции РНК, модификации тканеспецифично-го редактирования РНК, в работе сплайсосомы, те-ломеразного комплекса, в компенсации дозы генов X-xромосомы, регуляции экспрессии генов на уровне транскрипции и трансляции, в геномном имприн-тинге и других клеточных процессах. Прежние представления о незначимости функций белокнеко-дирующих РНК стали меняться относительно недавно. Было показано, что ряд некодирующих РНК (помимо рРНК, тРНК и сплайсосомных РНК) обнаруживаются не только в ядре, но и в цитоплазме, и продолжительность их жизни в клетке сравнима с продолжительностью жизни мРНК. Учитывая недавние исследования, свидетельствующие о том, что большая часть генома может транскрибироваться, и более 90% геномных последовательностей представлены в первичных транскриптах различных тканей (как это показано в проекте ENCODE при анализе участков, покрывающих 1% всего генома человека [1]), необходимо признать, что функ-
ции некодирующих РНК могут оказаться намного более значимыми, чем это представлялось ранее.
Среди некодирующих РНК важную роль играют микроРНК (далее - мкРНК), класс регуляторных РНК длиной 19-24 н., образуемых из более длинных предшественников (70-100 н.). Предшественники мкРНК имеют структуру "стебель-петля", и зрелые мкРНК образуются из первичных транскриптов путем последовательного процессинга с участием белковых комплексов (рис. 1) (см. обзоры и ссылки в них [2-4]). МкРНК образуют несовершенный дуплекс с участками 3'-UTR мРНК в составе комплекса RISC, что приводит к подавлению трансляции или деградации мРНК-мишени, а в некоторых особых случаях, возможно, и к повышению трансляционной активности [5, 6].
В тканях человека обнаружено более 500 различных мкРНК, а число предсказанных на основе биоинформационного поиска в несколько раз больше. Около половины из них кодируются последовательностями, локализованными в интронах белоккоди-рующих генов, остальные - в межгенных участках и в некоторых других участках генома. Сравнение мкРНК человека и других животных показывает,
первичныи транскрипт
ядерная пре-микроРНК
Dicer
цитоплаз-матическая пре-микроРНК
RISC
микроРНК в составе двунитевого комплекса
а - uu 1
uggu g aucaag I I I I I I I I I I I acca u uaguuu a u gg u
l a g eu gu
guaacagca cuccau ugga gu a
I I I I I I I I I I I I I I I I I I I II
cauugucgu gaggug accu ua с a - -u ac
miR-194-1 (локус 1q41)
с eu a g agu с
ugguuc cgcccc guaacagca cuccau ugga gcc a
I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I III
accggg gcgggg uauugucgu ggggug accu ugg с g u gg uc с - --- u
miR-194-2 (локус 11q13.1)
д
Рис. 1. Схема основного пути образования мкРНК. а - Первичный транскрипт разрезается в ядре "микропроцессорным" комплексом с участием белка Drosha и с образованием структуры "стебель-петля"; • - пре-мкРНК транспортируется из ядра в цитоплазму; в - ферментативный комплекс Dicer удаляет петлю; „ - зрелая однонитевая мкРНК взаимодействует с 3'-UTR мРНК-мишени в составе комплекса RISC (miRNA-induced silencing complex). Комплекс содержит белок семейства Argonaute (EIF2C2), который служит ключевым компонентом комплекса, осуществляющего как ингибирование, так и деградацию мРНК. д - Пример структуры двух гомологичных пре-мкРНК miR-194-1 и miR-194-2 человека, кодируемых генами в разных хромосомных локусах.
что многие из них высоко консервативны. Это указывает на важную роль в регуляции активности генов и функционировании клетки.
Предполагается, что мкРНК участвуют в регуляции экспрессии не менее 9%-30% белоккодирую-щих генов генома человека [7-9]. При этом, как правило, для каждой мкРНК можно предсказать множество мишеней, и наоборот, многие гены несут потенциальные сайты распознавания для различных мкРНК [10].
Регуляция экспрессии генов посредством мкРНК отличается от регуляции, осуществляемой факторами транскрипции, большей скоростью воздействия, обратимостью и возможностью локально изменять уровень мРНК-мишеней и белков в отдельных ком-партментах клетки. Это крайне важно, например, для обеспечения синаптической пластичности нейронов [11, 12]. Способность мкРНК к быстрой, обратимой и компартмент-специфичной регуляции трансляции определяет ее эффективность при быстрых адаптивных изменениях экспрессии генов, необходимых для поддержания гомеостаза и для ответа на специфичные нервные и гуморальные сигналы и воздействия среды [13].
Исследования опосредованной мкРНК регуляции экспрессии генов на модельных животных и в культурах клеток человека показали, что эта регуляция играет ключевую роль в дифференцировке клеток и эмбриональном развитии, в процессе гемо-поэза, регуляции секреции инсулина, функционировании нервной системы, регуляции циркадных ритмов, онкогенезе, в пролиферации и дифференцировке миоцитов, а также, возможно, в клеточном ответе н
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.