научная статья по теме MIR-128 КАК КЛЮЧЕВОЙ РЕГУЛЯТОР ОНКОГЕННОСТИ Биология

Текст научной статьи на тему «MIR-128 КАК КЛЮЧЕВОЙ РЕГУЛЯТОР ОНКОГЕННОСТИ»

МОЛЕКУЛЯРНАЯ БИОЛОГИЯ, 2015, том 49, № 1, с. 46-54

= ОБЗОРЫ =

УДК 616.24-006.6-07-036.8-08:577.2:612.118

miR-128 КАК КЛЮЧЕВОЙ РЕГУЛЯТОР ОНКОГЕННОСТИ# © 2015 г. D.-Q. Huang1, P. Guo2, N.-H. Lv1, L.-Y. Luo13*

1Research Institute of Digestive Diseases, The First Affiliated Hospital of Nanchang University, Nanchang, Jiangxi 330006, China 2School of Basic Medical Sciences, Nanchang University College of Medicine, Nanchang, Jiangxi 330006, China 3Department of Gastroenterology, The First Affiliated Hospital of Nanchang University, Nanchang, Jiangxi 330006, China

Поступила в редакцию 14.06.2014 г. Принята в печать 16.07.2014 г.

МикроРНК ^РНК) — это малые некодирующие РНК, действующие как важные регуляторы функционирования генов. В последнее время интерес к ним неуклонно растет, что связано с их способностью регулировать ключевые признаки злокачественности опухолевых клеток. Очень высок уровень микроРНК-128 (miR-128) в мозге, и в норме она участвует в развитии нервной системы и обеспечении ее функций. В клетках опухолей экспрессия miR-128 нарушается в результате различных генетических и эпигенетических событий. Дисрегуляция miR-128 оказывает сильнейший эффект на онкогенез и развитие опухолей через изменения в процессах клеточной пролиферации, дифференцировки, метаболизма и апоптоза. В этом обзоре рассмотрены самые последние достижения в нашем понимании miR-128, особенно в контексте клинической и фундаментальной онкологии. Дальнейшие исследования, по всей видимости, откроют новые функции miR-128 в биологии рака. Использование miR-128 как диагностического и/или терапевтического инструмента может привести к новым успехам в области диагностики, прогнозирования и лечения многих онкологических заболеваний.

Ключевые слова: микроРНК, miR-128, рак.

MiR-128, A KEY REGULATOR OF ONCOGENIC PROPERTIES, by D.-Q. Huang1, P. Guo2, N.-H. Lv1, L.-Y. Luo1'3* ^Research Institute of Digestive Diseases, The First Affiliated Hospital of Nanchang University, Nanchang, Jiangxi 330006, China; 2School of Basic Medical Sciences, Nanchang University College of Medicine, Nanchang, Jiangxi 330006, China; 3Department of Gastroenterology, The First Affiliated Hospital of Nanchang University, Nanchang, Jiangxi 330006, China;*e-mail: 15270855639@163.com). MicroRNAs (miRNA) are small noncoding RNAs that are critical regulators of gene function. In the recent years, miRNAs have been increasingly noted for their capacity to regulate key malignant properties of tumor cells. MicroRNA-128 (miR-128) is a brain-enriched miRNA that is normally involved in the development of the nervous system and in the maintenance of neural physiological functions. In tumor cells, miR-128 expression is dysregulated through a variety of genetic and epigenetic events. Dysregulation of miR-128 has profound effects on tumori-genesis and maintenance of tumor cells through alterations in cellular proliferation, differentiation, metabolism, and apoptosis. This article will review the latest advances in our understanding of miR-128, specifically in the context of clinical and fundamental cancer biology. Further characterization of miR-128 will likely identify its new roles in cancer biology. The use of miR-128 as a diagnostic and/or therapeutic tool may result in improvements in diagnosis, prognosis, and treatment of numerous cancers.

Keywords: miRNA, miR-128, cancer. DOI: 10.7868/S0026898415010061

ВВЕДЕНИЕ

МикроРНК (miPHK) — это малые одноцепо-чечные РНК длиной 21—25 н., которые составляют ключевое семейство в составе некодирующих функциональных РНК [1]. Первая miPHK, lin-4,

# Статья представлена на английском языке.

* Эл. почта: 15270855639@163.com

открыта в 1993 г. — при генетическом скрининге, использованном для характеристики временной регуляции постэмбрионального развития нематоды Caenorhabditis elegans [2]. Вторая miPHK, названная let-7 [3], была открыта почти через 10 лет и стала движущей силой в ускоренном изучении

т1РНК [1]. В отличие от lin-4, как let-7, так и ее мишень lin-41 оказались эволюционно консервативны в многоклеточных организмах — их гомологи идентифицированы у мух, мышей и людей [4]. Такой широкомасштабный консерватизм предполагал универсальную роль т1РНК в процессах развитии и физиологических функциях — предположение, которое теперь доказано в несметном числе публикаций. С 2013 г. идентифицировано более 21000 локусов, которые кодируют >25 000 зрелых miРНК у различных видов животных, причем более 1500 miРНК со структурой шпильки обнаружено только в геноме человека [5].

Большинство т1РНК образуются в ходе опосредованного рибонуклеазой III процессинга более длинных двухцепочечных РНК, называемых первичными микроРНК (рй-т1РНК) [6]. Про-цессинг последних регулируется как на транскрипционном, так и посттранскрипционном уровнях [5]. Из тех т1РНК, мишени которых уже идентифицированы, большинство функционирует как факторы негативной регуляции, действующие на стабильность и трансляцию мРНК [1, 5]. Чисто функциональное значение т1РНК — это подавление экспрессии, и они вовлечены в регуляцию более 5300 генов человека, тем самым влияя на посттрансляционный статус приблизительно 30% генов человека [7]. Не удивительно, что идентифицированные на сегодняшний день т1РНК играют регуляторную роль в различных физиологических и патологических процессах клетки, включая рост, дифференцировку, метаболизм, старение, апоптоз и онкогенез [1, 5, 8, 9]. Кроме того, аномальные профили экспрессии т1РНК обнаружены в различных опухолевых и раковых клеточных линиях, и появляется все больше доказательств участия т1РНК в процессах онкогенеза: пролиферации, поддержании опухолевого фенотина, диф-ференцировке, инвазии и метастазировании опухолевых клеток, — а также ангиогенеза [1, 10].

Экспрессия rniR-128 тканеспецифична, причем это одна из самых экспрессируемых miРНК в мозге взрослой мыши и человека [11—13]. В ходе развития мышей экспрессия miR-128 постепенно увеличивается и достигает пика у взрослых особой. Кроме того, miR-128 экспрессируется в различных областях мозга, что предполагает ее важную роль в функционировании разных нейро-нальных клеток [13]. И действительно, показано, что miR-128 играет важную роль в развитии и поддержании функций нервной системы [14]. Сообщалось, что miR-128 определяет возбудимость и моторную активность нейронов, супрес-сируя экспрессию компонентов различных ионных каналов и сигнального пути ERK2 [13].

Кроме физиологических функций в нормальных тканях miR-128 играет важную регуляторную

роль и в случае опухолевых клеток. В большинстве публикаций показано, что miR-128 действует как опухолевый супрессор [15—32], хотя, согласно другим исследованиям, это мощный онкоген [33— 38]. Предполагается, что функциональная роль miR-128 зависит от микроокружения клеток — "клеточного контекста". Выявлено, что экспрессия miR-128 снижена в клетках глиобластомы [17], рака простаты [21], рака легкого [28], острого лимфобластного лейкоза MLL-AF4 [29], коло-ректального рака [30] и рака молочной железы [19, 23, 31]. Теперь уже очевидно, что снижение интенсивности экспрессии miR-128 играет критическую роль в биологии рака. В этом обзоре обсуждается роль miR-128 при раке как в клиническом аспекте, так и с точки зрения биологии клетки.

ГЕНЫ MIR-128: miR-128-1 И miR-128-2

MiR-128 транскрибируется с двух различных интронных генов, miR-128-1 и miR-128-2, локализованных в интронной области, соответственно, гена домен-содержащего RH3 (R3HDM1; расположен на хромосоме 2q21.3) и гена 21 кДа цик-лоАМР-регулируемого фосфопротеина (ARPP-21; расположен на хромосоме 3p22.3) [39]. И miR-128-1, и miR-128-2 кодируют идентичный продукт — miR-128, экспрессия miR-128 с интронов R3HDM1 и ARPP-21 консервативна среди позвоночных — от полосатого данио до человека [39, 40].

Хотя оба гена кодируют идентичную miРНК — miR-128, их экспрессия, по-видимому, не одинакова. В исследованиях на мышах с выборочно де-летированными генами показано, что в дефицитной по miR-128-2 зародышевой линии уровень miR-128 снижен на 82%, в то время как удаление miR-128-1 приводит только к 20%-ному снижению уровня продукта [13]. Эти отличия в экспре-сии между miR-128-1 и miR-128-2 могут быть обусловлены различиями в промоторах этих генов. Предполагается, что около 35% генов интронных miРНК имеет свои собственные промоторы, отличные от регуляторных элементов хозяйского гена [41]. На основании результатов анализа иммуно-преципитации хроматина (ChiP-анализа) предполагают, что транскрипция miR-128-2 регулируется как промотором хозяйского гена (под действием РНК-полимеразы II), так и его собственным ин-тронным промотором (под действием РНК-по-лимеразы III), что обусловливает независимость транскрипции miR-128 от экспрессии ARPP-21 [41]. Но для miR-128-1 подобных заявлений пока не сделано. По-видимому, именно двойной про-моторный элемент в случае miR-128-2 обеспечивает усиленную экспрессию miR-128 с этого гена, по сравнению с геном miR-128-1. Дальнейшие исследования позволят установить все различия в механизмах транскрипции miR-128. В любом случае наличие различных механизмов экспрессии

miR-128 следует учитывать в последующих исследованиях, особенно при поиске корреляционных критериев между эпигенетическим статусом (например, аберрантным метилированием) генов miR-128 и туморогенным или клиническим фенотипами.

АБЕРРАНТНАЯ ЭКСПРЕССИЯ miR-128 ПРИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЯХ

В ряде исследований показано, что аберрантная экспрессия miR-128 в опухолях приводит к изменению фенотипа [15—38]. Роль аберрантной экспрессии miR-128 в опухолях впервые выявили в 2005 г. в глиобластоме при исследовании мирно-ма (mirRnome) на микрочипах [17]. В глиобласто-ме экспрессия miR-128 была значимо снижена [17]. Впоследствии негативную регуляцию miR-128 в глиобластоме подтвердили и, более того, установили очевидную обратную взаимозаисимость между уровнем экспрессии miR-128 и степенью злокачественности опухоли по критериям Всемирной организации здравоохранения [15, 16, 18, 25, 26]. В 2006 г. провели широкомасштабный анализ мирнома для характеристик

Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.

Показать целиком

Пoхожие научные работыпо теме «Биология»