научная статья по теме МОДЕЛИPОВАНИЕ CИНXPОНИЗАЦИИ ВОДИТЕЛЯ PИТМА CИНУCОВОГО УЗЛА ПPИ ПЕPИОДИЧЕCКОЙ ВАГУCНОЙ CТИМУЛЯЦИИ Биология

Текст научной статьи на тему «МОДЕЛИPОВАНИЕ CИНXPОНИЗАЦИИ ВОДИТЕЛЯ PИТМА CИНУCОВОГО УЗЛА ПPИ ПЕPИОДИЧЕCКОЙ ВАГУCНОЙ CТИМУЛЯЦИИ»

БИОФИЗИКА, 2008, том 53, вып.6, c.1125-1128

БИОФИЗИКА СЛОЖНЫХ СИСТЕМ

УДК 577.3

МОДЕЛИРОВАНИЕ СИНХРОНИЗАЦИИ ВОДИТЕЛЯ РИТМА СИНУСОВОГО УЗЛА ПРИ ПЕРИОДИЧЕСКОЙ ВАГУСНОЙ

СТИМУЛЯЦИИ

© 2008 г. Р.Р. Алиев

Институт теоретической и экспериментальной биофизики РАН, 142290, Пущино Московской области

E-mail: rubin@iteb.ru Поступила в редакцию 26.06.08 г.

Проведено математическое моделирование влияния периодической стимуляции блуждающего нерва на активность центральной клетки синоатриального узла. Обнаружены полосы синхронизации и десинхронизации, измерен сдвиг фазы при различных частотах стимуляции. Показано, что при периодической вагусной стимуляции возможен положительный хронотропный эффект.

Ключевые слова: компьютерное моделирование, синусовый узел, ацетилхолин, синхронизация.

Выделение ацетил холина (АХ) постганглио-нарными парасимпатическими окончаниями при вагусной стимуляции существенно влияет на активность клеток - водителей ритма синоатриального узла. Традиционно считается, что такая стимуляция приводит к отрицательному хронотропному эффекту. Недавние исследования одиночной стимуляции вагусных нервных окончаний показали, что величина и характер эффекта не постоянны, а зависят от фазы нанесения стимула [1,2]. В настоящей работе проведен анализ периодической стимуляции вагус-ных нервных окончаний и показано, что клетки синоатриального узла способны к синхронизации с раздражающими импульсами в ограниченном диапазоне частот; при этом установившийся сдвиг фазы зависит от частоты стимуляции.

УСЛОВИЯ ЧИСЛЕННЫХ ЭКСПЕРИМЕНТОВ

Для моделирования влияния ацетилхолина на активность клеток синоатриального узла использовалась компьютерная модель, которая включает подробную расшифровку основных ионных токов в клетках синоатриального узла, учитывает функциональные различия клеток истинных и латентных водителей ритма, изменения в синоатриальном узле при воздействии ацетилхолина, функцию саркоплазматического ретикулума. Модель описана в работах [3-5].

Сокращения: AX - ацетилхолин, АХЭ - ацетилхолин-эстераза.

На рис. 1 представлена схема используемой модели.

Фазу колебаний определяли следующим образом: в момент максимальной крутизны фронта фаза Ф считалась равной нулю, в момент следующей максимальной крутизны фронта фаза Ф считалась равной единице. Между этими событиями фаза равномерно возрастала от нуля до единицы. Для вычисления фазы измерялся период невозмущенных колебаний водителя ритма Т0 как время между точками максимальной крутизны фронта. Если при возмущении, т.е. при вагусной стимуляции, следующий фронт задерживался на время ДТ, то сдвиг фазы составлял: ДФ = ДТ/Т0; если следующий фронт опережал фронт невозмущенных колебаний на время ДТ, то сдвиг фазы составлял: ДФ = -ДТ/Т0. Таким образом, фазу Ф можно рассматривать как «безразмерное время», или время, измеренное в единицах периода колебаний водителя ритма; изменение фазы на единицу соответствует полному циклу.

Для анализа колебаний системы вычисляли величину рассогласования г:

где Тс - период вагусной стимуляции, То - период невозмущенных колебаний водителя ритма. Величина рассогласования г равна нулю при совпадении частот стимуляции и собственных колебаний, положительна при низкочастотной стимуляции и отрицательна при высокочастотной стимуляции. Введенное таким об-

7Сар %аСа 4(аК

Рис. 1. Схема воздействия ацетилхолина, выделяемого постганглионарными парасимпатическими окончаниями при вагусной стимуляции, на водители ритма синоатриального узла. Слева изображено нервное окончание радиусом г, удаленное на расстояние К от водителя ритма; выделение, диффузия и взаимодействие молекул ацетилхолина (АХ) с холинэстеразой (АХЭ). Для вычисления концентрации ацетилхолина в примембранной области водителя ритма (изображено справа) использовалось дифференциальное уравнение типа «реакция-диффузия» (слева вверху).

разом рассогласование, которое является безразмерной величиной, удобно использовать для анализа теоретических и экспериментальных данных.

РЕЗУЛЬТАТЫ

При периодической вагусной стимуляции с периодом Тс, близким к периоду собственных колебаний, Т0, т.е. при малых значениях рассогласования г, наблюдается синхронизация колебаний, когда частота колебаний водителя ритма Т, становится равной частоте стимуляции (рис. 2в-д). Этот стандартный тип синхронизации обычно обозначают соотношением 1:1, подразумевая отношение периодов Т и Тс. Однако синхронизация происходит неодинаково при положительных и отрицательных значениях рассогласования. Например, как проиллюстрировано на рис. 2б,г, при г = 0,1 наблюдается полная синхронизация, в то время как при г = -0,1 синхронизация не наступает, а наблюдаются апериодические колебания водителя ритма. При увеличении величины рассогласования наблюдается ожидаемый эффект вагусной стимуляции: синхронизация за счет подавления спонтанной активности клеток синоатриально-го узла (рис. 2д).

Для изучения процессов синхронизации в широком диапазоне частот вагусной стимуляции были построены графики зависимости отношения периодов наблюдаемых колебаний и периода стимуляции Т/Тс от величины рассогласования (рис. За) и график наблюдаемого сдвига фазы от величины рассогласования (рис. 3б). Первый из этих графиков имеет оче-

видную ступенчатую форму. Каждая «ступень», горизонтальный участок графика, соответствует полосе синхронизации, поскольку на этом участке отношение частоты стимуляции и наблюдаемой частоты постоянно. Значение Т/Тс = 1 соответствует синхронизации типа 1:1 и наблюдается при значениях г в диапазоне от -0,08 до 0,6; форма потенциала действия для такой синхронизации показана на рис. 2. Другие хо-

10 ' ' ' ' И ' ' ' 12

Время, с

Рис. 2. Форма потенциала действия при периодическом раздражения вагусного нерва: (а) - собственные колебания, Т0 = 340 мс; (б-д) - стимуляция с периодом 306, 323, 374, 510 мс, что соответствует рассогласованию г: -0,1; -0,05; 0,1; 0,5 (указано слева). Тонкие вертикальные полоски - моменты стимуляции. Видно, что при положительных значениях рассогласования происходит удлинение цикла, при г = -0,05 - укорочение цикла, при г = -0,1 -десинхронизация.

МОДЕЛИРОВАНИЕ СИНХРОНИЗАЦИИ ВОДИТЕЛЯ РИТМА 1127

Рис. 3. Установившееся среднее отношение периодов колебаний и стимуляции (а) и сдвига фазы колебаний (б) в зависимости от рассогласования. Зонам синхронизации соответствуют горизонтальные участки (а) и монотонные участки сдвига фазы (б).

рошо различимые полосы на этом графике соответствуют синхронизации типа 2:1, 1:2, 1:3 (т.е. значение ординаты на графике равно 2; 0,5; 0,33). Между этими полосами наблюдаются более узкие полоски, соответствующие синхронизации типа т:п, где т и п - целые числа. На граничных между полосами синхронизации участках наблюдаются асинхронные колебания (см. рис. 2б).

Динамику синхронизации внутри и между полосами синхронизации иллюстрирует зависимость сдвига фазы колебаний от рассогласования (рис. 3б). Полосам синхронизации соответствует плавное изменение сдвига фазы в зависимости от рассогласования. На границах полосы синхронизации и при десинхронизации наблюдаются резкие скачки сдвига фазы. Наблюдаемые значения сдвига фазы при фиксированных значениях г (рис. 3б) соответствуют точке нулевой фазовой чувствительности, т.е. фазе, при которой результирующий сдвиг колебаний, как результат стимуляции, равен нулю. Наличие такой точки при одиночной электрической и вагусной стимуляции было показано теоретически и экспериментально в работах [1,2]. На рис. 3б видно, что фаза, соответствующая точке нулевой фазовой чувствительности, не постоянна, а меняется вместе со значением рассогласования. Это изменение - плавное внутри полосы синхронизации и резкое вне ее.

Установившийся сдвиг фазы колебаний для некоторых значений рассогласования показан на рис. 4. Видно, что синхронизация типа 1:1 (г от -0,08 до 0,6) происходит при различных сдвигах фазы. При г = -0,1 происходит десин-

Рис. 4. Синхронизация колебаний при различных значениях рассогласования. Значения величины рассогласования г указаны слева. Жирные линии -моменты наибольшей скорости деполяризации водителя ритма, тонкие линии - моменты стимуляции вагусного нерва. Видны различные типы синхронизации, каждому из которых соответствует определенное значение сдвига фазы; при г = -0,1 происходит десинхронизация колебаний.

хронизация (сравните с рис. 2б), при г = -0,5 происходит синхронизация типа 4:1.

ОБСУЖДЕНИЕ

Исследования процессов синхронизации в синоатриальном узле предпринимались неоднократно с использованием различных моделей и подходов. Как правило, для этой цели использовались упрощенные модели, описывающие автоколебания в активных средах. В качестве примера можно привести работу [6], в которой дан интересный анализ различных механизмов синхронизации. В настоящей работе использована детальная математическая модель истинных водителей ритма синоатриального узла, подробно описывающая электрическую динамику в нем. Использование детальной модели позволяет ограничить круг разнообразных явлений синхронизации, наблюдаемых в различных разделах науки и техники, лишь физиологически оправданными. Такой подход дает возможность планировать экспериментальное исследование на основе теоретических данных. Для удобства использования результатов компьютерного моделирования при планировании и анализе эксперимента в данной работе при построении графиков использовались безразмерные величины рассогласования, фазы и отношения частот (рис. 3).

Одним из интересных следствий несимметричного расположения полосы синхронизации типа 1:1 (на рис. 3 полоса наблюдается при

значениях r в диапазоне от -0,08 до 0,6) является, во-первых, иллюстрация специфики стимуляции: вагусная стимуляция сопровождается преимущественно отрицательным хронотроп-ным эффектом, что соответствует положительным значениям рассогласования. Во-вторых, наличие синхронизации при отрицательных значениях r означает возможность положительного хронотропного эффекта при периодической вагусной стимуляции. О наличии такого эффекта при одиночной вагусной стимуляции сообщалось в работах [1,2]. Наличие узких пол

Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.

Показать целиком