БИОФИЗИКА, 2009, том 54, вып.1, с. 77-80
~ БИОФИЗИКА СЛОЖНЫХ СИСТЕМ
УДК 577.3
МОДЕЛИРОВАНИЕ ВЛИЯНИЯ ЩЕЛЕВЫХ КОНТАКТОВ НА СИНХРОНИЗАЦИЮ ИСТИННЫХ И ЛАТЕНТНЫХ ВОДИТЕЛЕЙ
РИТМА СИНУСОВОГО УЗЛА
О 2009 г. P.A. Сюняе», P.P. Алиев
Институт теоретической и экспериментальной биофизики РАН, 142290, Пущино Московской области
E-mail: rubin@iteb.ru Поступила в редакцию 19.08.08 г.
Проведено математическое моделирование электрической активности пар взаимодействующих через щелевые контакты истинных и латентных водителей ритма синоатриального узла. Обнаружено, что при уменьшении электрической проводимости между клетками растет сдвиг фазы колебаний; при проводимости ниже критической наступает десинхронизация колебаний. Величина сдвига фазы зависит от типа взаимодействующих клеток и максимальна при взаимодействии истинных и латентных водителей ритма.
Ключевые слова: компьютерное моделирование, синусовый узел, щелевые контакты, синхронизация.
Синхронизация активности клеток-водителей ритма необходима для нормальной работы синоатриального узла (СУ). Такая синхронизация в миокарде происходит благодаря наличию щелевых контактов между клетками. Неоднородная структура СУ, наличие различных типов клеток: истинных и латентных водителей ритма, а также водителей ритма промежуточного типа, которые обладают различными собственными периодами колебаний, существенно осложняет понимание процессов синхронизации в СУ. В настоящей работе представлены результаты моделирования с помощью детальной модели процессов синхронизации в парах связанных между собой клеток-водителей ритма синоатриального узла.
УСЛОВИЯ ЧИСЛЕННЫХ ЭКСПЕРИМЕНТОВ
Для моделирования влияния ацетилхолина на активность клеток синоатриального узла использовали компьютерную модель пары клеток, между которыми существовал электрический контакт (рис. 1), моделирующий связь посредством щелевых контактов. Модель каждой из клеток включает подробную расшифровку основных ионных токов в клетках СУ, учитывает функциональные различия клеток истинных и латентных водителей ритма, изменения в СУ при воздействии ацетилхолина, функцию сар-коплазматического ретикулума. Модель отдель-
Сокращение: СУ - синоатриальный узел.
ной клетки описана в работах [1-4]. В данной работе были смоделированы не только истинные и латентные водители ритма, но и промежуточные типы клеток. Для модели промежуточных клеток параметры модели линейно интерполировались по формуле:
Р(с 0 = Рс + сфр,
где с? - тип клетки; с? = 0 соответствует истинным, а с? = 1 - латентным водителям ритма; значение с? в интервале от нуля до единицы соответствует промежуточным клеткам. Чем ближе значение с/ к нулю, тем ближе в параметрическом пространстве клетка к истинному водителю ритма; при значениях с?, близких к единице, параметры клетки близки к латентным водителям ритма; рс и рр - параметры клеток истинных и латентных водителей ритма.
Данная процедура оценки параметров промежуточных клеток описана в работах [1,5]. Период спонтанной активности промежуточных клеток показан на рис. 2 при двух различных значениях внутриклеточной концентрации кальция.
РЕЗУЛЬТАТЫ
При исследовании синхронизации электрической активности клеток мы использовали очевидные преимущества моделирования над экспериментом: возможность включать и выключать связь между клетками в произвольные моменты времени и регулировать величину про-
ЪцТ к'а.1 !( ко кип 4|а ЪцГ/Са,Ь Ь ^ ко кт 4.асЬ
Рис. 1. Схема взаимодействия двух клеток-водителей ритма синоатриального узла через щелевые контакты. Для клеток схематически изображены моделируемые мембранные токи и саркоплазматический ретикулум.
Рис. 2. Зависимости периода спонтанной активности для различных типов клеток при значениях концентрации кальция в цитозоли (мкМ/л), равных: 1 - 0,1; 2 - 0,7.
Е, мВ
Рис. 3. Форма ПД во время установления синхронизации (щелевые контакты открыты в момент / = 2 с). Пунктир - истинный водитель ритма (клетка типа 0), сплошная линия - латентный водитель ритма (клетка типа 1). Видно, что при синхронизации форма ПД латентного водителя ритма меняется слабо, в то время как амплитуда истинного водителя ритма увеличивается.
водимости контакта. На рис. 3 изображен фрагмент записи колебаний клеток истинных и латентных водителей ритма, которые вначале (7 = 0-2 с) проявляли спонтанную активность независимо друг от друга, а после включения проводимости g = 0,0002 мкСм меньше чем за секунду синхронизовали свои колебания. Следует отметить, что в паре таких клеток параметры колебаний латентного водителя ритма изменились слабо, в то время как для истинного водителя ритма было заметно значительное увеличение амплитуды и уменьшение периода колебаний.
Зависимость периода колебаний от времени изображена на рис. 4. Видно, что после непродолжительного переходного процесса устанавливаются синхронные колебания с периодом, промежуточным по отношению к периодам собственной спонтанной активности. В паре клеток истинного и латентного водителей ритма установившийся период близок к периоду более высокочастотной клетки, в то время как в паре клеток истинный водитель ритма-промежуточ-ная клетка установившийся период заметно отличается от периодов обеих клеток.
Синхронизация колебаний сопровождается установлением фиксированного сдвига фазы колебаний между клетками. Этот сдвиг фазы определяется как типом взаимодействующих клеток, так и силой связи между ними. На рис. 5 видно, что при увеличении проводимости контакта сдвиг фазы стремится, но не достигает нуля. При уменьшении проводимости сдвиг фазы заметно увеличивается. При значениях проводимости ниже критической синхронизация колебаний не наступает. Значение критической проводимости в наших расчетах составляло 0,3-0,9 нСм, что подразумевает наличие по крайней мере нескольких щелевых контактов между клетками. При значениях проводимости, близкой к критической, наблюдались сложные колебания.
МОДЕЛИРОВАНИЕ ВЛИЯНИЯ ЩЕЛЕВЫХ КОНТАКТОВ
79
Рис. 4. Зависимости периода спонтанной активности от времени при синхронизации истинных водителей ритма (клетка типа 0) с латентным водителем ритма (клетка типа 1) и с промежуточной клеткой (клетка типа 0.1). Жирная вертикальная линия - момент начала синхронизации.
3 IV Ш ||,|'||||| ш V 'I1
эо 2 I11,1 Ч1 I1, V I1, V \ V
3 V Ш' ш ]
тч1 '| 1 ш ! I1,
|||'||1| I1 ш 1 'I1, и
§ ('Л'Л
Время, е
Рис. 6. Процесс синхронизации различных типов клеток. Вертикальные линии - фронты колебаний водителя ритма. Жирная вертикальная полоса -момент начала синхронизации. Видно, что нулевой сдвиг фазы наблюдается лишь при взаимодействии истинных водителей ритма (клетки типа 0-0).
Процесс синхронизации для различных типов клеток показан на рис. 6. Видно, что только при синхронизации истинных водителей ритма возможна синхронизация без сдвига колебаний по фазе. Во всех остальных случаях устанавливается ненулевой сдвиг фазы колебаний. Этот рисунок также иллюстрирует неодинаковое время переходного процесса для различных типов клеток. Зависимость времени переходного процесса от проводимости контакта показана на рис. 7. Видно, что переходный процесс длится дольше при малых значениях проводимости. Наименьшее время переходного процесса наблюдается при взаимодействии истинных и латентных водителей ритма.
0.04
о 0.03
03
•е-
и
ш
4
и
0.02
0.01
0.00
0.000 0.002 0.004 0.006 0.008
Проводимость, мкСм
Рис. 5. Сдвиг фазы колебаний в зависимости от проводимости щелевых контактов для пар взаимодействующих клеток типов: / - 0-1; 2 - 0-0.4; 3 -0-0.2. Видно, что сдвиг фазы растет при уменьшении проводимости. Для пар клеток типа 0-0.2 при малых значениях проводимости наблюдаются сложные колебания.
ОБСУЖДЕНИЕ
Исследования процессов синхронизации в синоатриальном узле предпринимались неоднократно с использованием различных, как правило, в значительной степени упрощенных моделей и подходов. Такие подходы позволяют выявить интересные явления, типичные для разнообразных автоволновых систем [6]. В настоящей работе акцент сделан на использование детальной математической модели водителей ритма синоатриального узла, подробно описывающей электрическую динамику в нем. Использование компьютерного моделирования имеет очевидные преимущества, которые по-о 1.4г
0.000 0.002 0.004
0.006 0.008 0.010 Проводимость, мкСм
Рис. 7. Время переходного процесса до установления синхронных колебаний в зависимости от проводимости щелевых контактов. Видно, что переходный процесс происходит быстрее при взаимодействии истинного и латентного водителей ритма (/ - клетки типа 0-1), чем при взаимодействии промежуточных клеток (2 - клетки типа 0-0.2).
зволяют, например, включать и выключать синхронизацию; варьировать проводимость контакта непрерывно в широких пределах, в то время как в экспериментальных условиях проводимость контакта пропорциональна количеству щелевых контактов, число которых можно варьировать лишь в незначительных пределах. В то же время использование детальных моделей позволяет сравнивать полученные значения с экспериментальными и планировать экспериментальные исследования на основе теоретических данных.
Полученные оценки критической величины проводимости, при которой наблюдается синхронизация, 0,3-0,9 нСм, соответствуют синхронизации типа 1:1 и хорошо согласуются с экспериментальными и теоретическими оценками, приведенными в работе [7]. При меньших значениях проводимости возможна синхронизация типа т.п. На критическое значение проводимости также оказывают влияние медленные сдвиги ионных концентраций при установлении внутриклеточного ионного гомеостаза [4]. Для исследования режимов синхронизации при значениях проводимости, близкой к критической, требуются дальнейшие теоретические и экспериментальные исследования.
Наличие ненулевого сдвига фаз при синхронизации клеток (рис. 5, 6) подразумевает асинхронную активность СУ в целом, т.е. наличие одного или нескольких очагов, в которых зарождаются колебания и затем распространяются по синоатриальному узлу и прилегающему миокарду.
Работа выполнена при финансовой поддержке Ро
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.