МОЛЕКУЛЯРНАЯ БИОЛОГИЯ, 2007, том 41, № 3, с. 395-407
К 40-ЛЕТИЮ ЖУРНАЛА "МОЛЕКУЛЯРНАЯ БИОЛОГИЯ" ХРОМАТИН. ХРОМОСОМЫ. ТРАНСКРИПЦИЯ ==
УДК 577.2
МОДИФИКАЦИИ И ВАРИАНТЫ ГИСТОНОВ: ИХ РОЛЬ В ОРГАНИЗАЦИИ ХРОМАТИНА
© 2007 г. Changjun Mu, Heng Liu*, Guo-Chang Zheng
Institute of Cell Biology, Life Science School, Lanzhou University, Lanzhou, 730000 China
Поступила в редакцию 03.07.2006 г. Принята к печати 26.07.2006 г.
Модификации гистонов играют важную роль в регуляции состояния хроматина, позволяя сохранять программы транскрипции и поддерживать необходимое состояние хроматина в ходе пролиферации клеток. В регулировке динамического статуса модификаций и вариантов гистонов принимают участие многочисленные факторы и белковые комплексы. Некоторые гистоны представляют собой неаллельные варианты со специфической экспрессией, локализацией и видовым распределением. В обзоре рассмотрены достижения последних лет в исследовании того, как варианты гистонов определяют изменения в структуре и динамике хроматина, необходимые для специфических функций.
Ключевые слова: гистон, ацетилирование, метилирование, фосфорилирование, убиквитинирова-ние, варианты.
THE MODIFICATION AND VARIANTS OF HISTONE, by Changjun Mu, Heng Liu*, Guo-Chang Zheng (Institute of Cell Biology, Life Science School, Lanzhou University, Lanzhou, 730000 China; *e-mail: heng-liu@lzu.edu.cn). The modification of histone plays a crucial role in regulating chromatin states that conserve transcription programs and provide a mechanism for chromatin states to be maintained as cells proliferate. A large number of factors and protein complexes are now known to be involved in regulating the dynamic states of the modification and variants of histone. A fraction of histones are nonallelic variants that have specific expression localization, and species-distribution patterns. Here we discuss recent progress in understanding how histone variants lead to changes in chromatin structure and dynamics to carry out specific functions.
Key words: histone, acetylation, methylation, phosphorylation, ubiquitination, variants.
ВВЕДЕНИЕ
Хроматин рассматривался в качестве статичного образования, в котором упакована ДНК для придания столь большой макромолекуле наиболее компактной формы и для сохранения ее целостности. Основная структурная единица хроматина - нуклеосома - представляет собой белковый октамер, образованный двумя молекулами каждого из коровых гистонов (Н2А, Н2В, Н3 и Н4), с ко-
Принятые сокращения: HP1 (Heterochromatin Associated Protein 1) - белок 1, связанный с хроматином; HKMT (Histone Lysine Methyltransferase) - гистон-лизин-трансфераза; HDAC (histone deacetylase) - гистондезацетилаза; Xi (inactive X chromosome) - неактивная Х-хромосома; Sir (Silencing protein) - инактивирующий белок; ChIP (Chromatin Im-munoprecipitation) - иммунопреципитация хроматина; HAT (Histone Acetyltransferase) - гистон-ацетилтрансфераза; PIKK (Phosphatidylinositol 3-Kinase-like Kinase) - киназа, подобная фосфатидилинозитол-3-киназе; SpH1 (sperm-) -гистон H1, специфичный для спермы; Hit (testis-specific) -гистон Hi, специфичный для тестикул; hsp (heat shock protein) - хит-шоковый белок; SpH2B (Sperm-specific H2B variant) - вариант гистона H2B, специфичный для спермы; CenH3 (Centromeric H3) - центромерный гистон H3.
*Эл. почта: hengliu@lzu.edu.cn
торым связан участок ДНК длиной 147 п.н. Посттрансляционные ковалентные модификации гистонов известны уже много лет, и сейчас понимание роли модификаций хроматина полностью изменило представления о регуляции транскрипции. В их число входят фосфорилирование, ацетилирование, метилирование, убиквитиниро-вание, ADP-рибозилирование и гликозилирова-ние. Обычно модификации подвергаются ^концевые "хвосты" гистонов, которые выходят за пределы ядра нуклеосомы. Упаковка ДНК определяет ее доступность различным факторам. Тип ковалентной модификации гистонов может влиять на структурную динамику нуклеосомы, тоже изменяя, таким образом, степень доступности ДНК. Ацетилирование гистонов ослабляет меж-нуклеосомное взаимодействие, а также взаимодействие хвостов нуклеосомы с линкерной ДНК. Доступность ДНК при этом увеличивается; таким образом, ацетилирование гистонов связано с активацией транскрипции. В противоположность ацетилированию, метилирование гистонов не изменяет суммарный заряд нуклеосомы. Однако
Таблица 1. Основные сайты ковалентной модификации гистонов
Гистон Метилирование Ацетилирование Фосфорилирование Убиквитинирование
H2A K5, K9 S1 K119
H2B K5, K12, K15, K20 K123
H3 R2, K4, K9, R17, R26, K9, K14, K18, K23 S10,S28
K27, K36, K79
H4 R3, K20 K5, K8, K12, K16 S1
обе эти модификации могут играть важную роль в привлечении белков, которые регулируют различные процессы, требующие доступа к ДНК. Следовательно, модификация гистонов создает дополнительный уровень регуляции генов и вносит свой вклад во многие другие биологические процессы [1]. В частности, потеря ацетилирова-ния Lys16 и триметилирование Lys20 в гистоне Н4 - характерные признаки раковых клеток человека [2]. Представления о том, что в различных опухолях человека происходят значительные изменения в уровень метилирования ДНК и модификации гистонов, стимулировали разработку и исследования эпигенетических лекарственных препаратов [3].
Исследования показали, что генетическая информация, записанная в геноме, регулируется цмс-элементами нестрого, и это привело к активному изучению молекулярных основ эпигенети-ки, т.е. наследуемых изменений экспрессии генов, не связанных с изменением последовательности ДНК. Обнаружено много белков, узнающих ко-валентно модифицированные хвосты гистонов. Например, что некоторые белки способны узнавать специфично ацетилированные или метилированные остатки гистонов с помощью соответственно бромо- или хромодоменов. Эти данные подтвердили предположение, что ковалентно модифицированные гистоны служат "метками" для связывания факторов, которые стимулируют определенные события и в итоге изменяют уровень экспрессии гена [4, 5]. Концепция "гистонового кода" предполагает, что информация, относящаяся к экспрессии генов, закодирована в хроматине в виде ко-валентных модификаций. Действительно, оказалось, что различная степень метилирования гистонов "отмечает" участки хроматина, вниз от которых происходят события, приводящие к активации или репрессии определенных генов или больших районов хромосом. Вместе с метилированием ДНК, ковалентные модификации гистонов определяют эпигенетическое поддержание и контроль экспрессии [1].
У большинства организмов основные гистоны кодируются множественными генами. Эти гены очень близки по последовательности, экспресси-руются первично в S-фазе клеточного цикла и кодируют основную массу гистонов клетки. Гисто-
ны принадлежат к наиболее медленно эволюционирующим из известных белков; имеются неаллельные варианты основных гистонов, которые значительно отличаются по аминокислотной последовательности. Такие варианты обычно кодируются единичными генами, и их экспрессия не ограничивается S-фазой, а происходит в течение всего клеточного цикла. В отличие от генов основных подтипов, эти гены содержат интроны, а их транскрипты часто полиаденилированы. Считается, что эти свойства важны для посттранскрипционной регуляции уровня кодируемых белков [6]. Некоторые варианты обмениваются с уже существующими гистонами в ходе развития и дифференцировки; их называют замещающими гистонами (replacement histones) [7, 8]. Такое замещение часто приводит к тому, что варианты становятся доминирующими в дифференцированной клетке [9]. Все это позволяет предположить, что варианты гистонов выполняют специализированные биологические функции в клетке.
In vivo гистоны часто подвергаются посттрансляционной модификации с участием множества различных ферментов. Такие модификации тонко и специфично изменяют характеристики этих гистонов в хроматине. Модификациям коровых гистонов приписывают многочисленные функции; то же можно сказать и о вариантах гистонов. Модификации вариантов гистонов могут способствовать их встраиванию в хроматин или, при необходимости, исключению из него. Кроме того, модификации могут воздействовать на хромати-новые структуры высокого порядка, что может отразиться и на связывании с хроматином неги-стоновых белков. Вероятно, при наличии нукле-осом, содержащих варианты гистонов, изменяются характеристики хроматинового волокна. Модификации гистонов могут также модулировать динамику функционирования хроматина. Хотя работы по модификациям вариантов гистонов и немногочисленны, можно с уверенностью сказать, что модификации важны для правильного функционирования данных белков.
МОДИФИКАЦИЯ ГИСТОНОВ
Структура коровых гистонов эволюционно консервативна, но их гибкие N-концевые хвосты могут претерпевать многочисленные посттрансляцион-
ные ковалентные модификации (табл. 1), включая ацетилирование, метилирование, фосфори-лирование, убиквитинирование и т.д. [10, 11]. Специфическая модификация может действовать как компонент гистонового кода, привлекая белки, узнающие модифицированный остаток. Посттрансляционная модификация гистонов может модулировать структуру хроматина, например, ослаблять взаимодействие гистонов с ДНК, позволяя хроматину "дышать" и, таким образом, способствовать развитию различных процессов; кроме того, модификация гистонов играет важную роль в хроматиновой наследственности [1]. В соответствии с теорией гистонового кода, модификации гистонов "действуют" последовательно или в комбинации друг с другом и, таким образом, привлекают связывающие белки для выполнения специфических задач [5]. Предполагается также, что разные участки одной хромосомы различаются по функции благодаря разным сложным наборам гистонов с различными модификациями, что "привлекает" различные хроматин-связыва-ющие белки.
Метилирование гистонов
Метилирование гистонов вместе с метилированием ДНК создает основу для долговременного эпигенетического поддержания уровня экспрессии генов. Исследование механизма специфичного метилирования гистонов показало, что процесс, контролирующий разл
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.