МОДИФИКАЦИЯ РАДИАЦИОННЫХ ЭФФЕКТОВ =
УДК [57+61]::539.1.04:616-006:575.21:575.222
МОДИФИКАЦИЯ РАДИОЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ НОРМАЛЬНЫХ И ОПУХОЛЕВЫХ ТКАНЕЙ ПРИ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ © 2014 г. Н. Ю. Некласова1, Г. М. Жаринов1*, А. Н. Гребенюк2
1Российский научный центр радиологии и хирургических технологий, Министерства здравоохранения РФ, Санкт-Петербург 2Военно-медицинская академия им. С. М.Кирова Министерства обороны РФ, Санкт-Петербург
В последнее время показатели эффективности лучевой терапии злокачественных новообразований не претерпевают существенной динамики. Это связано с тем, что возможности улучшения результатов за счет совершенствования материально-технической базы лучевой терапии и оптимизации режимов облучения в значительной степени исчерпаны. Одним из путей решения проблемы исчерпания возможностей может стать более широкое использование опробованных радиомодификаторов и разработка новых, более селективных фармакологических препаратов этого ряда. В статье представлен опыт более чем 25-летнего клинического использования радиомодификаторов в ФГБУ "Российский научный центр радиологии и передовых хирургических технологий". Простота, доступность и стабильность результатов позволяют рассматривать использование радиомодификации как одного из наиболее перспективных направлений повышения эффективности лучевой терапии.
Лучевая терапия, злокачественные новообразования, радиомодификация, радиопротекторы. БОТ: 10.7868/80869803114060095
Лучевая терапия в настоящее время получила широкое распространение и заняла одно из ведущих мест при лечении онкологических заболеваний. Около 60—70% онкологических больных, подлежащих противоопухолевому лечению, получают лучевую терапию в том или ином виде. Этому способствовали успехи, достигнутые в области физики, радиобиологии, дозиметрии и онкологии, оснащение онкологической сети современными гамма-терапевтическими установками, аппаратами для контактной лучевой терапии, ускорителями, генерирующими излучения высоких энергий.
Основными направлениями повышения эффективности лучевой терапии у больных со злокачественными новообразованиями до настоящего времени являются совершенствование техники и технологии облучения, а также оптимизация режимов облучения.
В историческом аспекте совершенствование физико-технического оснащения лучевой терапии с переходом от источников рентгеновского излучения к современным ускорителям и комплексам для интраоперационного облучения
*Адресат для корреспонденции: 197758 Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 70, ФГБУ РНЦРХТ, ОЛТЗОМТиЗП; тел.: (812) 596-66-27; факс: (812) 596-67-05; e-mail: asatur15@mail.ru.
привело к повышению стоимости аппаратуры в 40—150 раз. К концу первого десятилетия XXI века посредством высокотехнологичных методов облучения (ЮЯТ) в США, Бельгии, Англии было реализовано не менее 50%, а в Индии и Южной Африке — около 25% всех программ облучения онкологических больных. Стоимость лечения резко возросла (США): с 800 млн в 2000 г. до 2 млрд долл. в 2009 г. [1]. Однако в целом роста эффективности лучевой терапии пропорционально совершенствованию ее технической базы не наблюдается, и разрыв между эффективностью лечения и его стоимостью все больше увеличивается [2—4].
Накопленный за более чем столетний период клинический опыт применения лучевой терапии для лечения злокачественных новообразований является достаточным для того, чтобы дать ей объективную оценку. Необходима четкая оценка возможностей и пределов традиционных методов лучевой терапии, резервы которых представляются в значительной степени исчерпанными.
ОСНОВНЫЕ ПОДХОДЫ К РАДИОМОДИФИКАЦИИ ОПУХОЛЕВЫХ И НОРМАЛЬНЫХ ТКАНЕЙ
С этапа становления лучевой терапии использование различных воздействий, призванных из-
менить чувствительность тканей к воздействию ионизирующего излучения, привлекало пристальное внимание исследователей. Эффективность лучевой терапии в большинстве случаев определяется степенью различия в радиочувствительности опухолевых и нормальных клеток, получившей название "терапевтического интервала чувствительности". Различия в радиочувствительности опухолевой и нормальной тканей связаны не только с митотической активностью составляющих их клеток, но и с их неодинаковой способностью к восстановлению постлучевых повреждений, более выраженной в нормальных тканях. Радиочувствительность опухолей и нормальных тканей не является чем-то постоянным и меняется в зависимости от многих факторов. Ответ тканей на действие облучения зависит от исходной радиочувствительности клеток, концентрации кислорода в зоне облучения и числа делящихся, т.е. наиболее чувствительных к воздействию ионизирующего излучения, клеток. Изменение любого из перечисленных факторов может привести к модификации лучевого ответа опухоли.
Благодаря успехам радиобиологии появилась возможность искусственно влиять на радиочувствительность опухолевых и нормальных клеток с помощью применения физических и химических факторов — радиомодифицирующих агентов. Характерным свойством модификаторов является их преимущественное накопление в ткани-мишени. Реализация направленного изменения радиочувствительности как в плане усиления повреждения опухолей, так и для защиты нормальных тканей считается одним из основных направлений повышения эффективности лучевой терапии злокачественных новообразований [5—7]. В качестве химических и физических факторов, способных модифицировать радиочувствительность опухолей, используются:
— гипербарическая оксигенация (ГБО);
— облучение в условиях общей или локальной (турникетной) гипоксии;
— общая, регионарная и локальная гипертермия (ГТ);
— искусственная общая и локальная гипергликемия (ГГ);
— электронно-акцепторные соединения (ЭАС);
— химиотерапевтические агенты.
Вектор действия радиомодификаторов затрудняет, как правило, экстраполяцию данных экспериментальных работ на последующие результаты их применения в клинике. Это связано с трудностями моделирования и оценки гипоксии, необ-
ходимой для оценки радиосенсибилизирующих эффектов. Широкое применение методов имму-ногистохимического исследования позволяет в настоящее время достоверно определять маркеры гипоксии как в клеточных культурах, так и в тканях опухоли. Однако основным методом установления эффективности радиомодифицирующих агентов является их клиническое использование.
ЭЛЕКТРОННО-АКЦЕПТОРНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ КАК РАДИОСЕНСИБИЛИЗАТОРЫ
Известно, что радиочувствительность тканей зависит от характера их кровоснабжения. Наиболее распространенными и изученными являются радиосенсибилизаторы, действующие на основе кислородного эффекта — электронно-акцепторные соединения (ЭАС). Механизм их действия заключается в возможности выступать в роли акцептора атома кислорода с последующим свободным высвобождением его в гипоксических зонах опухоли.
Впервые модифицирующее действие таких соединений были продемонстрировано для метро-нидазола. К середине 70-х годов XX века была показана эффективность метронидазола и его производных в отношении большого числа первичных опухолей мышей и крыс. При этом для достижения одного и того же эффекта требовались дозы облучения почти в 2 раза меньшие, чем при облучении без сенсибилизаторов [8]. В дальнейшем было синтезировано более 10 новых производных имидазола, отличающихся друг от друга своей химической структурой и, таким образом, электронно-акцепторными свойствами.
При экспериментальном изучении механизмов действия ЭАС были установлены важнейшие особенности их модифицирующего действия. Эффективность радиосенсибилизации оказалась пропорциональной концентрации ЭАС в опухолевой ткани. Еще одним важнейшим результатом стало обнаружение порогового эффекта: радио-сенсибилизирующее действие ЭАС начинало проявляться лишь при достижении концентрации препарата, в частности, метронидазола не менее 120—150 мкг/г опухолевой ткани [8]. Кроме того, радиосенсибилизирующий эффект оказался пропорциональным величине фракции гипокси-ческих клеток, т.е. субстрата для действия ЭАС. Таким образом, были продемонстрированы преимущества метронидазола в отношении местно-распространенных, плохо оксигенированных форм опухолей [9, 10]. Наконец, использование радиосенсибилизаторов из группы ЭАС оказа-
лось эффективным лишь в сочетании с крупнофракционным облучением [8, 11—13].
РЕЗУЛЬТАТЫ КЛИНИЧЕСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ МЕТРОНИДАЗОЛА В КАЧЕСТВЕ РАДИОСЕНСИБИЛИЗАТОРА
ПРИ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ ОПУХОЛЕЙ
Результаты клинического применения ЭАС в течение всего периода их изучения оказались весьма разноречивыми — вплоть до отсутствия ра-диосенсибилизирующего действия метронидазо-ла. Имелись даже указания на то, что метронида-зол усиливает повреждение нормальных тканей. Было отмечено и наличие выраженного труднопреодолимого токсического действия ЭАС.
Главной оказалась проблема достижения пороговой концентрации препарата в опухолевой ткани. При назначении метронидазола и его производных внутрь распределение препаратов в крови, нормальных и опухолевых тканях является довольно равномерным [8, 14]. В большинстве публикаций какого-либо градиента концентраций метронидазола в крови и опухоли не отмечалось [15]. На основании этих данных долгое время практически единственным путем достижения пороговой концентрации являлось увеличение до 7—12 и даже 16 г разовых доз препарата, принимаемых пациентом перед облучением [10, 16], но применение производных имидазола в высоких дозах сопровождалось выраженными (вплоть до летальных [17]) токсическими эффектами, проявляющимися даже при субпороговых концентрациях препарата [11, 18].
Однако теоретические предпосылки применения ЭАС были достаточно убедительными. Синтез новых производных имидазола осуществлялся путем дополнительного йодирования имидазоль-ного кольца, что должно было придать соединениям и дополнительные электронно-акцепторные свойства. Вместе с тем электронно-акцепторные и токсические свойства препаратов этой группы оказались тесно связанными, и до сих пор существенного прорыва в этом направлении не произошло.
Снизить токсическое действие метронидазола и его аналогов пытались путем
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.