НЕЙРОХИМИЯ, 2004, том 21, № 2, с. 90-99
== ОБЗОРЫ
УДК 612.822.3
МОДУЛИРУЮЩИЕ СИСТЕМЫ И ИХ РОЛЬ В ПРИСПОСОБИТЕЛЬНОМ ПОВЕДЕНИИ
© 2004 г. И. В. Кудряшова*
Институт высшей нервной деятельности и нейрофизиологии РАН, Москва
Проанализированы клеточные механизмы взаимодействия разных медиаторных систем и их роль для обучения и памяти. Активация модулирующих входов модифицирует свойства рецепторов и мембранных ионных каналов, а также пресинаптическое высвобождение других медиаторов, тем самым влияя на распространение афферентного сигнала. Предполагается, что длительное изменение эффективности модулирующих влияний и является тем фактором, который обеспечивает восстановление характеристик межнейронных взаимодействий и соответственно воспроизведение пространственного и временного паттерна активности нейронов, необходимого для реализации приспособительного поведения.
Ключевые слова: нейромодуляция, норадреналин, серотонин, вазопрессин, обучение, память.
Нейрохимические механизмы интегративной деятельности мозга осуществляются при тесном взаимодействии разных медиаторных систем [1]. Разными медиаторными системами обеспечиваются информационная, побуждающая и подкрепляющая функции [2]. Полагают, что только динамическая конвергенция разнородных влияний может обеспечить адаптацию к условиям внешней среды [3].
Дивергентно-конвергентный характер распространения возбуждения в ЦНС
Аксоны клеток, передающих сигналы к высшим отделам ЦНС, по пути следования дают многочисленные коллатерали, вовлекая в реакцию на сенсорный раздражитель значительные популяции нейронов так называемых неспецифических систем мозга [4, 5]. Сенсорное раздражение помимо активации классических проекционных путей способно также вызывать продолжительную реакцию нейронов ретикулярной формации и центрального серого вещества [6]. На дистантные раздражители (вспышки света, звуковые щелчки) реагируют нейроны ядер шва [7, 8]. Ответы серотонинергических нейронов состоят из начального возбуждения и последующего торможения и не обнаруживают явления привыкания [7]. Нейроны locus coeruleus реагируют на сенсорные стимулы коротколатентными возбуждающими ответами, проявляющими быстрое привыкание к индифферентным стимулам [9].
Неоднородные по своим синаптическим свойствам потоки восходящей афферентации неоднократно пересекаются, конвергируя на нейронах
*Адресат для корреспонденции: 117865 Москва, ул. Бутлерова, д. 5а; e-mail: igorkudryashov@hotbox.ru
новой коры [3, 6], гиппокампа [10], гипоталамуса [11], мозжечка [12] и других структур мозга [13-15] и модулируя как активность друг друга [16-18], так и дальнейшее распространение афферентного сигнала. Тем самым все эти структуры, и прежде всего моноаминергические системы мозга, участвуют в формировании поведенческих актов.
Как известно, непосредственное отношение к процессам обучения и памяти имеет гиппокамп [19, 20]. Через энторинальную кору в гиппокамп поступает информация, собранная со всего нео-кортекса, а через медиальное ядро септума и ядра диагонального пучка Брока - от стволово-диен-цефальных структур [10]. Помимо этих основных входов гиппокамп получает проекции от locus coeruleus [21, 22], ядер шва [23], ретикулярной формации, от ядер гипоталамуса, а также ряд других проекций [10]. В проекциях стволовых структур, зачастую в одной терминали с "классическим" нейромедиатором содержатся многие из известных нейропептидов [24]. Наибольший интерес с точки зрения проблемы обучения и памяти вызывают вазопрессинергические входы в гиппокамп [25].
Локализация длительных
пластических перестроек
Несмотря на то что гипотеза о длительном изменении эффективности межнейронных взаимодействий как основе памяти едва ли не единственная, она так и не нашла до сих пор надежного экспериментального подтверждения [26]. Проблемы и противоречия, накопившиеся за десятилетия экспериментального изучения роли длительных пластических перестроек в гиппокампе, таких,
как длительная потенциация (LTP) и длительная депрессия (LTD) для механизмов памяти in vivo, привели целый ряд исследователей к мысли, что хранение индивидуального опыта осуществляется вне гиппокампа. Тем не менее такое заключение вступает в противоречие с огромным числом клинических и экспериментальных данных. Вероятно, проблемы экспериментального подтверждения связаны с упрощенностью первоначальных представлений о роли длительной модификации межнейронных взаимодействий (проторении) в механизмах памяти.
Важная роль не только "информационных", но и так называемых неспецифических, прежде всего моноаминергических систем мозга в подкреплении [27] и обучении [1] делает их полноправными кандидатами при исследовании локализации длительных пластических перестроек и механизмов памяти. Более того, есть мнение о биологической нецелесообразности длительных пластических перестроек в синаптических переключениях, лежащих на пути специфических сенсорных проекций [6].
Влияние норадреналина
на распространение афферентного сигнала
Ведущее место при осуществлении общего активирующего влияния занимает норадренергиче-ская система. Полагают, что норадренергическая система обеспечивает механизмы, лежащие в основе внимания при предъявлении новых или биологически значимых раздражителей [28]. Выделяясь при биологически значимых сигналах [29] и создавая напряженное состояние на уровне многих внутриклеточных процессов, норадреналин может считаться одним из ведущих компонентов побуждающего стимула для любой формы поведения [2].
В гиппокампе норадренергические терминали образуют варикозные расширения [30], с наибольшей плотностью в зубчатой фасции [31]. В СА1 норадренергические варикозы оплетают дендритный ствол пирамидных нейронов [21], а также иннервируют тормозные интернейроны [22]. Норадренергические рецепторы обнаружены не только на пирамидных и интернейронах [32], но и на глиальных клетках [33].
Активация ß-адренорецепторов приводит к увеличению уровня цАМФ в клетке [34]. Активация а-адренорецепторов индуцирует инозитолза-висимое высвобождение Са2+ из внутриклеточных депо [35], что оказывает существенное влияние на содержание внутриклеточного Са2+ в астроцитах [33].
С активацией а-адренорецепторов [36] связывают гиперполяризацию [37] и снижение спонтанной активности нейронов после раздражения
locus coeruleus или аппликации норадреналина
[38]. Гиперполяризация уменьшает вероятность прохождения низкоэффективных сигналов, тем самым увеличивая соотношение "сигнал-шум"
[39], тем более, что более интенсивная стимуляция, связанная с активацией ß-адренорецепторов, сопровождается снижением следовой гиперполяризации [9, 40] и, соответственно, увеличением длительности спайковой реакции [41].
В зубчатой фасции и поле СА3 гиппокампа наблюдается длительная потенциация [42, 43] и увеличение пресинаптического высвобождения глу-тамата при активации ß-адренорецепторов [44]. Норадреналин облегчает [43], а снижение уровня норадреналина, наоборот, препятствует развитию длительной потенциации при частотной стимуляции [45].
Столь отчетливые эффекты чаще всего не обнаруживаются в поле СА1 [36], несмотря на наличие а- и ß-адренорецепторов. При низких дозах норадреналина амплитуда суммарных реакций нейронов поля СА1 может увеличиваться [36], а при повышении дозы - снижается, однако амплитуда ВПСП при этом не изменяется [36, 46] или даже уменьшается [47]. Остается без изменения и пресинаптическое высвобождение глутамата [44].
Двойственные эффекты норадреналина в СА1, вероятно, обусловлены влиянием тормозных интернейронов [36, 40], возбудимость которых на фоне норадреналина увеличивается [32, 40], а амплитуда ТПСП при этом уменьшается [37, 40]. Последнее наряду со снижением следовой гиперполяризации вносит свой вклад в увеличение длительности спайковой реакции [40].
В поле СА1 гиппокампа норадреналин не оказывает влияния на LTP при высокочастотной стимуляции [47]. В то же время а- и ß-адренорецеп-торы принимают участие в явлении метапластич-ности, сдвигая порог индукции LTP в сторону более низких частот и тем самым препятствуя развитию длительной депрессии и депотенциации [47, 48]. В качестве возможных причин предполагают модификацию NMDA-рецепторов [49], кальциевых каналов [34, 50] или изменение баланса протеинкиназ и фосфатаз [47, 48].
Норадреналин оказывает модулирующее влияние и на другие медиаторные системы. Так, при стимуляции locus coeruleus меняется холиночувст-вительность нейронов гиппокампа [16] и высвобождение серотонина [11]. Норадренергическая система, в свою очередь, находится под контролем других систем, связанных с G-белками и образованием цАМФ [51-53].
На пресинаптическом уровне взаимодействие осуществляется за счет пресинаптических рецепторов, определяющих величину секреции норадреналина [54, 55]. Регуляция секреции норадреналина обеспечивается и собственными ауторецеп-
торами [54, 56], что может иметь значение при использовании разных механизмов пластичности на разных этапах обучения.
Многие функции норадренергической системы и их возможное участие в процессах обучения и памяти остаются еще пока малоизученными, например, усиление клеточной пролиферации [57] и нейродегенеративные изменения [58]. Между тем данные последних лет свидетельствуют об их причастности к адаптивным перестройкам.
Нейроны locus coeruleus активируются лишь на ранних стадиях обучения [59]. Секреция нора-дреналина увеличивается при выработке [60, 61], что влияет на эффективность обучения [62-65]. Поскольку норадреналин, выделяясь в ответ на безусловный стимул, может продлять реакцию нейрона на условный раздражитель, полагают, что норадренергическая система может быть причастна к функциям подкрепления [66, 67].
Изменения некоторых свойств пресинаптичес-кого высвобождения норадреналина наблюдались в разное время после выработки [68]. В наших экспериментах эффективность норадренер-гических входов в поле СА1 гиппокампа крыс менялась в ситуации выработки условного рефлекса двустороннего избегания [69]. Потенциа-ция реакций нейронов поля СА1 под действием норадреналина наблюдалась уже на ранних стадиях выработки, еще до по
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.