БИОФИЗИКА, 2015, том 60, вып. 3, с. 421-427
МОЛЕКУЛЯР НАЯ БИОФИЗИКА =
УДК 577.3
МОЛЕКУЛЯРНАЯ ДИНАМИКА САМ О О Р ГАНИЗАЦИИ СТРУКТУРЫ МОДЕЛЬНЫХ БИОМИМЕТИЧЕСКИХ ПОЛИМЕРОВ
© 2015 г. К.В. Шайтан, И.В. Федик
Биологический факультет Московского государственного университета им. М.В. Ломоносова,
119991, Москва, Ленинские горы, 1/12
E-mail: shaytan49@yandex.ru
Поступила в p едакцию 13.03.15 г.
Методами молекулярной динамики исследуется проблема сворачивания макромолекул в пространственные структуры. Рассмотрена свободно сочлененная полимерная цепь с жесткими ковалентными связями, между звеньями которой действуют силы Ван-дер-Ваальса. Определены условия формирования различных пространственных структур, имеющих сходство со структурами типа а-спиралей, Р-слоев и двойных спиралей, которые имеют место в биомолекулярных системах.
Ключевые слова: сворачивание макромолекул, биомиметические полимеры, методы молекулярной динамики.
Для функционирования биомакромолекул необходимо формирование определенных про -странственных структур. Даже небольшие изменения в про стр анственной структуре биомакромолекул ведут к потере или резкому изменению их активности [1—5].
Компьютерное моделирование сворачивания (фолдинга) полноатомных моделей биополимер ов - очень ресурсоемкая задача, и сам механизм процессов фолдинга остается не до конца ясным. Между тем известно, что сворачивание начинается с образования неких структурных элементов типа вторичной структуры, из которых далее собир ается третичная структур а биополимера [1,6,7]. Таким образом, фол-динг - это последовательный процесс, на каждом этапе которого уменьшается эффективный объем доступной области конфигурационного пространства, вследствие чего поиск нативной конформации существенно упрощается [8]. Также известно, что последовательность мономеров определяет трехмерную структуру полимера [9]. Это означает, что информация о пространственном строении свернутой биомакромолекулы хранится в основной последовательности мономерных звеньев и определяется свойствами мономеров. Несомненно, однако, что при формировании пр остранственной структуры и поиске системой глобального минимума энергии полимер ной цепи действуют и существенные
Сокращение: LD - потенциал Леннард-Джонса.
динамические и кинетические огр аничения, связанные с практической нерастяжимостью валентных связей и затруднениями при деформации валентных углов. Этот вопрос пр актически не исследован с точки зрения теоретической механики ввиду значительного усложнения структуры ур авнений Лагранжа пр и пер еходе к угловым переменным (вращениям вокруг связей). Как мы увидим ниже, динамические ограничения при фолдинге даже простейшей полимер ной цепи ведут к формир ованию определенного набора форм, напоминающих элементы вторичной структуры биополимеров, которые оказываются детерминированными соотношениями геометрических параметров валентных и невалентных взаимодействий элементов цепи.
В данной работе методом молекуляр ной динамики исследуется сворачивание относительно простой модели полимера в виде обычной свободно-сочлененной цепи с включенными потенциалами Леннард-Джонса между звеньями [1012]. Формируемые динамические структуры такого полимер а в р яде случаев очень схожи с типичными элементами структуры биологических полимеров. Вычислительный эксперимент показывает также, что для рассмотренных модельных структур тип конечной структуры и путь ее образования зависят от начальной конфигурации и параметров взаимодействия между звеньями полимерной цепи. Данная модель, конечно, не претендует на описание реального фолдинга биополимер ов, но обращает внима-
ние на роль динамических ограничении и со -отношений геометр ических параметр ов элементов цепи для возможного набора и типов кон-формаций пр и сворачивании полимерных цепей с относительно жесткими связями.
В основе метода молекулярной динамики лежит численное решение классических уравнений Ньютона для системы взаимодействующих частиц в фазовом пространстве их координат и импульсов [13-18]. Потенциальная энергия системы рассчитывается как сумма вкладов всех разных типов взаимодействий. В данной работе в модель включены только два типа взаимодействий. Первый из них - потенциал валентных связей в гармоническом приближении:
и = I 1иь(] иь(тф = \к(т. - ьо)2,
(1)
г ]
где пары г-] образуют валентные связи, Ь0 -обозначение для равновесной валентной длины, тЧ] = V (х г - Ху)2 + (у] - у ])2 + (у у - ]2 - текущая длина связи, к - соответствующая силовая константа. В данной работе валентными связями будут называться жесткие связи между соседними звеньями в полимерной цепочке, при этом не подразумевается химическая природа истинных валентных связей.
Взаимодействия атомов (звеньев цепи), разделенных двумя и более валентными связями, описываются с помощью потенциала Леннард-Джонса (ЬБ) вида:
и = I !иьо(Т].),
(2)
и ьб(Т]) = е
г ]
(т • V2 (т • ^
т
V ] у
- 2
т
V ] у
+ 1
Пар аметры потенциала е и тш;п зависят от типов звеньев г и ], участвующих во взаимодействии; т¡] - ра сстояние между этими звеньями. Параметр определяет положение минимума, а параметр е - глубину потенциальной ямы, т.е. разницу значений пр и т. ^ ^ и в
минимуме.
В рассматриваемой модели мы искусственно увеличим энергии ЬБ-взаимодействий с тем, чтобы подчеркнуть их роль в формировании энергетической поверхности и их влияние на фолдинг. Такой прием позволяет резко понизить вер оятность перескока системы между неразличимыми или близкими по энергии состояниями. В результате конечные конфигурации
становятся структурно более однородными, что существенно облегчает их классификацию.
В данной работе взаимодействие со ср едой моделируется тер мостатом Бер ендсена [19], который эффективно гасит всплески кинетической энергии пр и переходе к конформации с существенно более низкой потенциальной энергией. Стохастическое действие среды (и вязкость) имитир уется с помощью метода столкновитель-ной динамики [19-21].
Расчет траектории молекулярной динамики проводился с шагом 1 фс при температуре 300 К. Масса виртуальных частиц столкнови-тельной ср еды тс = 18 Да, частота соудар ений / = 60 пс-1. Коэффициент жесткости валентной связи к = 166 ккал/моль-А2, равновесная длина валентной связи Ь = 2,038 А, масса мономерного звена т = 32 Да.
В качестве стартовых рассматривались вытянутые начальные конфигурации, в которых для каждого звена ближайшее взаимодействующее с ним (по ЬБ-типу) звено в трехмерном пространстве является ближайшим взаимодействующим с ним звеном.
В работе использовали два способа назначения ЬБ-потенциалов звеньям цепи: в первом из них ЬБ-взаимодействие установлено между всеми звеньями, кроме соседних в цепи (взаимодействие которых определяется только потенциалом валентной связи (1)); при втором способе дополнительно отключено ЬБ-взаимодействие между звеном г и звеном г + 2 (пары 1-3), т.е. в этом случае невалентные взаимодействия не влияют на потенциальную энергию также и валентного угла.
ВЛИЯНИЕ ГЕОМЕТРИЧЕС КИХ ПАРАМЕТРОВ ВЗАИМОДЕЙ СТВИЙ НА ТИП КОНЕЧНОЙ С ТРУКТУРЫ
Проведенные вычислительные эксперименты показывают, что рассматриваемая модельная полимерная цепочка из 100 звеньев при значении е = 10 ккал/моль может образовывать целый ряд упорядоченных структур. Тип конечной структуры зависит от значения параметра ЬБ-потенциала, а точнее от отношения этого параметра к равновесной длине Ь валентной связи. Среди набора возможных структур имеются всевозможные слои, пр авые и левые спирали, двойные спирали, шпильки, а также структуры, состоящие из свернутых петель. Многие из них похожи на элементы вторичной структуры белков и нуклеиновых кислот.
Рис. 1. Типы конечных структур, образующихся при разных значениях параметра гт1п из вытянутой цепочки с выключенными (1-3)-ЬБ-взаимодействиями.
Конечный результат сворачивания при отключенных (1-3)-ЬБ-взаимодействиях несколько отличается от случая, когда они включены. Главное отличие заключается в том, что близкие по пространственной организации структуры для этих двух случаев обр азуются при разных значениях параметра гт^п. В случае включенных (1-3)-ЬБ-взаимо действий при значениях гтш < Ь образуются очень компактные структуры, которые не поддаются простой классификации. На интер вале Ь < гтП < 2Ь обр азуются спиральные (точнее, винтовые) структуры, напоминающие а-спир али белков. Поскольку модель не предусматривает энергетического преимущества какой-либо стр уктуры и структуры, являющейся ее отражением относительно плоскости (в модели присутствуют только потенциалы от парных расстояний), левые и правые спирали образуются с равной вероятностью. К роме того, могут обр азовываться структуры, в которых сочетаются и левые, и правые спирали. П ри значениях гт;п > 2Ь простые спирали становятся менее компактными и менее устойчивыми и могут легко перестроиться в более сложную структуру, такую как двойная спираль в составе шпильки, сходную со шпильками, которые формируются у РНК и ДНК.
Для случая включенных (1-3)-ЬБ-взаимо-действий длинные шпильки также довольно не-
устойчивы, и они перестраиваются в структуру, в которой цепочка обмотана вокруг практически прямого концевого участка. Здесь же могут образовываться различные структуры другого уровня сложности - у них структурной единицей является не сама цепочка, а образованные ей петли. Подобные структуры также очень часто формируются цепями РНК. В исследуемой модели они обр азуются в результате перестройки про стой спир али.
П ри отключенных (1-3)-ЬБ-взаимодействи-ях (рис. 1) все конечные структуры очень схожи с теми, что получаются в первом варианте задания ЬБ-потенциалов, с той лишь разницей, что они образуются при пример но в два раза больших значениях гт;п. В этом случае спиральные структуры не такие гладкие, как в предыдущем случае, а тройки звеньев образуют
острые углы. При значении гт;п ~ 3Ь система
обр азует структуры, представляющие собой слои, лежащие в параллельных плоскостях, и слои, свернутые в виде спирали А рхимеда. РНК-подобные структуры, образующиеся при отключенных (1-3)-ЬБ-взаимодействиях, принципиаль
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.