УСПЕХИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ НАУК, 2011, том 42, № 1, с. 18-32
УДК 612.1
МОЛЕКУЛЯРНАЯ ФИЗИОЛОГИЯ ЭНДОТЕЛИЯ И МЕХАНИЗМЫ ПРОНИЦАЕМОСТИ СОСУДОВ
© 2011 г. В.П. Ширинский
ФГУ "Российский кардиологический научно-производственный комплекс " Министерства здравоохранения и социального развития РФ, Москва
Эндотелий микрососудов выполняет роль селективного барьера между кровью и тканями и регулирует транспорт веществ через сосудистую стенку. В стрессовых ситуациях проницаемость микрососудов резко возрастает, что приводит к развитию отека и нарушению функции органов. В обзоре рассматриваются молекулярные механизмы поддержания, нарушения и восстановления эндотели-ального барьера, а также современные подходы к фармакологической коррекции сосудистой гиперпроницаемости.
Ключевые слова: эндотелий, микрососуды, барьерная функция, проницаемость, отек, межэндо-телиальные контакты, цитоскелет, сокращение клеток, трансцеллюлярный и парацеллюлярный транспорт, противоотечные средства.
1. ВВЕДЕНИЕ
Сосудистое русло выстлано изнутри монослоем эндотелиальных клеток, которые выполняют многочисленные функции в организме, такие как регуляция свертывания крови, контроль сосудистого тонуса и гемодинамики, участие в иммунных реакциях, обмен веществ между кровью и тканями [41]. Последняя функция эндотелия непосредственно связана с его способностью выполнять роль активного полупроницаемого барьера. Нарушение барьерной функции эндотелия сопровождается повышением проницаемости сосудистой стенки и развитием отека ткани, последствия которого могут варьировать от незначительных до катастрофических в том случае, если поражаются легкие, мозг и другие жизненноваж-ные органы. Молекулярные механизмы эндоте-лиальной проницаемости являются предметом интенсивного изучения в мире. Цель проводимых исследований состоит не только в получении новых знаний в области молекулярной физиологии эндотелия, но и в разработке на их основе методов управления его барьерными свойствами. Ожидается, что прогресс в этой области позволит создать новые высокоэффективные противо-отечные средства, столь необходимые для медицины неотложных состояний. В последние годы в англоязычной литературе опубликовано несколько обзоров, рассматривающих различные аспекты сосудистой проницаемости [8, 18, 31, 39, 40,
59, 60]. В русскоязычной научной литературе эта проблема освещалась значительно меньше. Настоящий обзор призван заполнить этот пробел и представить читателю взгляд на физиологию и патофизиологию сосудистой проницаемости с позиций молекулярных взаимодействий в эндо-телиальных клетках.
2. КРАТКИЙ ЭКСКУРС В ФИЗИОЛОГИЮ МИКРОСОСУДОВ
2.1. Обмен веществ между кровью и тканями осуществляется в микрососудах
Кровеносная система позвоночных подразделяется на артериальную, капиллярную и венозную части. Сосудистое русло является замкнутым и обмен веществами между кровью и тканями осуществляется через тонкую стенку микрососудов, к которым относят прекапиллярные артерио-лы, сами капилляры и посткапиллярные венулы. Вместе с тем в некоторых органах, например, в печени, селезенке, костном мозге капилляры образуют синусоиды с большими отверстиями, пропускающими в ткань все компоненты плазмы, включая белки. В капиллярах почечного клубочка отверстия (фенестры) меньше, они обеспечивают интенсивное фильтрование низкомолекулярных веществ и ионов, но не крупных белковых молекул. Стенки капилляров мозга, напротив, наиболее плотные и пропускают лишь малые моле-
кулы, такие как О2, СО2, Н2О. Сосуды большего калибра в обмене веществ с окружающей тканью не участвуют, поскольку их многослойная стенка становится препятствием для эффективного транспорта молекул. Избыток жидкости и белки, в некотором количестве попадающие из крови в ткань, возвращаются в кровоток по лимфатическим протокам, которые впадают в венозную систему. В отличие от кровеносных капилляров лимфатические капилляры и мелкие лимфатические сосуды имеют поры, проницаемые для белковых молекул, но при сдавлении окружающей тканью эти отверстия закрываются и лимфа проталкивается в более крупные сосуды. Крупные лимфатические сосуды имеют собственную мышечную стенку и могут сокращаться.
2.2. Динамическое равновесие между кровью и интерстициальной жидкостью
Из курса физиологии кровообращения известно, что направление перемещения жидкости между микрососудами и интерстициальным пространством окружающей ткани определяется суммой величин гидростатического и коллоидно-осмотического (онкотического) давления в этих компартментах. Эти силы называют силами Старлинга в честь английского физиолога Эрнеста Генри Старлинга, впервые подчеркнувшего их важное значение в механизмах фильтрации [54]. Величину фильтрационного давления Рф рассчитывают по формуле:
Рф = Рм - Ри - Пм + Пи,
где Рм и Ри - гидростатическое давление в микрососудах и интерстиции, соответственно, Пм и Пи -онкотическое давление в микрососудах и интерс-тиции, соответственно.
При положительной величине Рф происходит фильтрация жидкости из микрососудов, при отрицательной величине Рф идет обратный процесс реабсорбции жидкости из ткани (см. ниже). Скорость фильтрации Уф рассчитывают по формуле:
Уф = кф х Pф,
где Кф - коэффициент фильтрации, учитывающий способность стенки микрососуда фильтровать жидкость при данной величине Рф.
Позднее были предложены модификации этого уравнения, учитывающие как диффузионную, так и конвекционную составляющую транспорта веществ через стенку сосуда [29]. Математическое описание процессов фильтрации легло в основу различных экспериментальных подходов коли-
чественного определения проницаемости микрососудов в моделях in vitro, ex vivo и in vivo.
Гидростатическое давление крови определяется сократительной активностью сердца и сосудов, а также работой почек, регулирующих объем циркулирующей крови. Онкотическое давление определяется содержанием в крови и тканях белков и связанных с ними ионов. Согласно расчетам, сделанным для человека, давление в артериальном конце капилляра составляет около 30 мм. рт. ст., что на 15-25 мм. рт. ст. выше, чем в его венозном конце [1]. Это давление способствует выходу жидкой части крови в интерстиций. Дополнительно этому способствует отрицательное давление интерстициальной жидкости, создаваемое насосной деятельностью лимфатической системы (3 мм. рт. ст.), и онкотическое давление интерстициальной жидкости (8 мм. рт. ст.). В венозном конце капилляра реализуется обратный процесс ре-абсорбции интерстициальной жидкости в кровь, который обусловлен в основном онкотическим давлением плазмы крови, составляющим в норме 28 мм. рт. ст. При гидростатическом давлении в венозной части капилляра 10 мм. рт. ст. и суммарном давлении интерстициальной жидкости 11 мм. рт. ст. возникает давление 7 мм. рт. ст., возвращающее жидкость в капилляр. Это давление вдвое меньше, чем суммарное давление, обеспечивающее фильтрацию жидкости из крови в ин-терстиций (13 мм. рт. ст.), однако за счет большого числа т.н. "закрытых" с артериального конца капилляров, работающих только на реабсорбцию, и за счет их более высокой проницаемости около 9/10 профильтрованного объема жидкости реаб-сорбируется в кровь, а 1/10 часть возвращается в кровоток через лимфатическую систему.
Из вышеизложенного легко понять, что изменение градиентов гидростатического и онкоти-ческого давления между кровью и интерстици-альной жидкостью, а также нарушение работы лимфатической системы может приводить к развитию отека ткани, что и наблюдается при различных патологических состояниях, таких как острая сердечная недостаточность, патология клапанов сердца, почечная недостаточность, цирроз печени, онкологические заболевания и др. Однако механизмы накопления жидкости в тканях в этих случаях не определяются нарушениями в самой стенке микрососудов и в данном обзоре рассматриваться не будут. Нам же хотелось сосредоточиться на физиологии и патофизиологии эндотелия - основного клеточного компонента микрососудов, определяющего их активную барьерную функцию.
3. ЭНДОТЕЛИЙ -ОСНОВНОЙ КЛЕТОЧНЫЙ КОМПОНЕНТ МИКРОСОСУДОВ
Эндотелий выстилает в виде монослоя все кровеносные и лимфатические сосуды. Площадь поверхности эндотелия микрососудов у человека составляет 500-700 м2, и процессы обмена на такой площади идут весьма эффективно. Эндо-телиальные клетки in vivo ведут себя как типичный эпителий и образуют протяженные контакты между собой, закрывая всю занимаемую ими поверхность. Точно также они ведут себя и при культивировании in vitro, что позволяет изучать их физиологию в упрощенной системе. Помимо взаимодействия друг с другом эндотелиаль-ные клетки в сосуде прикрепляются к базальной мембране, состоящей из белков внеклеточного матрикса, таких как коллагены различных типов, фибронектин, витронектин, ламинин, энтактин, а также протеогликанов и гиалуроновой кислоты. Большинство из компонентов базальной мембраны синтезируется и секретируется самими эндо-телиальными клетками.
Апикальная (люминальная) поверхность эндотелия покрыта гликокаликсом - нежной сетью, образованной протеогликанами, гликозамино-гликанами и гликопротеинами, закрепленными в плазматической мембране. Толщина гликока-ликса составляет от 20 до 3000 нм в зависимости от применяемого метода измерения. Эндоте-лиальный гликокаликс отрицательно заряжен за счет присутствия гиалуроновой кислоты. Это обстоятельство делает гликокаликс селективным барьером, который отталкивает отрицательно заряженные макромолекулы, например, альбумин (pI 4.9) и сорбирует положительно заряженные соединения. Гликокаликс создает ощутимое онко-тическое давление, препятствующее фильтрации жидкости из сосуда. Выраженность гликокаликса на поверхности эндотелия может меняться путем модуляции его состава эндотелиальной клеткой и вследствие его деградации нейраминидазой, гиа-луронидазой и другими ферментами, что наблюдается при ряде заболеваний.
Толщина стенки капилляра, образованной эндотелием и базальной мембраной без учета гликокаликса, составляет около 500 нм. В прекапил-лярных артериолах и посткапиллярных венулах снаружи от базальной мембраны расположены единичные гладкомышечные клетки
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.