МОЛЕКУЛЯРНАЯ БИОЛОГИЯ, 2015, том 49, № 5, с. 716-727
= ОБЗОРЫ =
УДК 577.0,616-006
МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ФОРМИРОВАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОЙ УСТОЙЧИВОСТИ ПРИ ТЕРАПИИ РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
© 2015 г. Г. С. Краснов1,2,А. А. Дмитриев1, 2, А. Ф. Садритдинова1, Н. Н. Волченко2, Е. Н. Славнова2, Т. В. Данилова2, А. В. Снежкина1, Н. В. Мельникова1, М. С. Федорова1, В. А. Лакунина1, А. А. Белова1, К. М. Нюшко2, Б. Я. Алексеев2, А. Д. Каприн2, А. В. Кудрявцева1, 2
Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта Российской академии наук, Москва, 119991 2Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена, Министерство здравоохранения Российской Федерации, Москва, 125284 3Научно-исследовательский институт биомедицинской химии им. В.Н. Ореховича Российской академии медицинских наук, Москва, 119121 Поступила в редакцию 25.12.2014 г. Принята к печати 07.03.2015 г.
Основная проблема терапии рака предстательной железы заключается в возникновении лекарственной устойчивости и, что особенно важно, перекрестной устойчивости. В обзоре рассмотрены механизмы возникновения лекарственной устойчивости, которые подразделяются на лиганд-зависимые (требующие присутствия андрогенов в клетке) и независимые (не требующие присутствия андрогенов). В основе механизмов резистентности лежат мутации андрогенного рецептора и появление его аберрантных конститутивно активных сплайс-вариантов, а также повышение экспрессии генов цепи синтеза андрогенов.
Ключевые слова: рак предстательной железы, лекарственная устойчивость, андрогенный рецептор, ан-дрогены, абиратерон, энзалутамид, мутации, сплайс-варианты.
MOLECULAR-GENETIC MECHANISMS OF DRUG RESISTANCE DEVELOPMENT IN PROSTATE CANCER, by G. S. Krasnov1 2 3*, A. A. Dmitriev1, 2, N. N. Volchenko2, E. N. Slavnova2, T. V. Danilova2,
A. F. Sadritdinova1, A. V. Snezhkina1, N. V. Melnikova1, M. S. Fedorova1, V. A. Lakunina1, A. A. Belova1,
B. Y. Alekseev2, A. D. Kaprin2, A. V. Kudryavtseva1,2 (1Engelhardt Institute of Molecular Biology, Russian Academy of Sciences, Moscow, 119991 Russia; *e-mail: gskrasnov@mail.ru; 2Herzen Moscow Cancer Research Institute, Ministry of Healthcare of the Russian Federation, Moscow, 125284 Russia; 3Orekhovich Institute of Biomedical Chemistry, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow, 119121 Russia). The major problem in prostate cancer treatment is the development of drug resistance and especially important, cross-resistance. The mechanisms of drug resistance, which are divided into ligand-dependent (requiring the presence of androgens in the cell) and independent (not requiring the presence of androgens) are reviewed. The mechanisms are mainly represented with mutations of the androgen receptor and expression of aberrant constitutively active splice variants, as well as up-regulation of genes involved in androgens synthesis.
Keywords: prostate cancer, drug resistance, androgen receptor, androgens, abiraterone, enzalutamide, mutations, splice variants.
DOI: 10.7868/S0026898415050110
ВВЕДЕНИЕ
Способность опухолевых клеток к адаптации, приводящая к возникновению лекарственной устойчивости, представляет собой главную труд-
ность при терапии практически всех видов рака, в том числе и рака предстательной железы (РПЖ). Несмотря на широкий выбор противоопухолевых средств, как разрабатываемых, так и
Принятые сокращения: АДТ — адроген-депривационная терапия; АД. — андрогенный рецептор; ГР — глюкокортикоидные рецепторы; ДГТ — дигидротестостерон; ДГЭА — дегидроэпиандростерон; РПЖ — рак предстательной железы; КРРПЖ — кастрационно-резистентный РПЖ; ТФ — транскрипционный фактор; ОБО — ДНК-связывающий домен; КТО — К-кон-цевой домен; ЬБВ — лиганд-связывающий домен; ПСА — простат-специфический антиген.
* Эл. почта: gskrasnov@mail.ru
допущенных для применения в клинической практике, эффективность большинства из них со временем утрачивается [1]. Андрогенный путь остается главной мишенью для терапии РПЖ, занимающего 2-е место по встречаемости и 5-е по смертности среди онкологических заболеваний во всем мире [2]. Андрогенный рецептор (ЛЯ) — центральное звено этой цепи. В неактивной форме ЛЯ, как правило, локализуется в цитоплазме. Его взаимодействие с лигандом — тестостероном или другими андрогенами — приводит к перемещению ЛЯ в ядро, где ЛЯ выступает в качестве транскрипционного фактора (ТФ), индуцируя экспрессию различных генов, отвечающих за регуляцию клеточного деления и дифференцировки.
В подавляющем большинстве случаев в начале лечения злокачественные опухоли предстательной железы чувствительны к уровню тестостерона в крови. Снижение доступности андрогенов ведет к торможению или остановке развития заболевания. Однако со временем неизбежно развивается устойчивость, и опухоль начинает быстро прогрессировать в условиях андрогенной де-привации [1].
За последние годы в клиническую практику вошел ряд новых препаратов, позволяющих проводить терапию РПЖ (в том числе метастатического), прогрессирующего при низкой доступности андрогенов. Применение антиандрогенных препаратов, в том числе абиратерона (аЪйаегопе) и энзалутамида (е^аМатёе), позволяет добиться стабилизации заболевания и отсрочить начало химиотерапии [3, 4]. Тем не менее, к этим лекарственным средствам со временем возникает устойчивость, в том числе перекрестная: появление устойчивости к одному препарату обусловливает низкую эффективность последующей терапии и другими лекарственными средствами [5]. Опухоли, нечувствительные к терапии антиандрогенны-ми препаратами, представляют наибольшую проблему современной онкоурологии.
В обзоре рассмотрены различные механизмы возникновения лекарственной резистентности РПЖ. Их можно условно разделить на две большие группы: андроген-зависимые(требующие присутствия тестостерона для активации сигнального пути ЛЯ) и андроген-независимые (не требующие присутствия андрогенов в клетке). Механизмы формирования устойчивости включают в себя мутации ЛЯ, расширяющие спектр его лигандов, усиление экспрессии генов, участвующих в цепи синтеза андрогенов, появление в опухоли аберрантных конститутивно активных сплайс-вариантов ЛЯ, не требующих лиганда, а также многие другие механизмы, о которых речь пойдет ниже (рисунок, см. цветную вклейку).
ЛИГАНД-ЗАВИСИМЫЕ МЕХАНИЗМЫ ФОРМИРОВАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОЙ УСТОЙЧИВОСТИ
Повышение экспрессии генов, отвечающих за синтез андрогенов и импорт их предшественников
Основной подход к лечению первичного РПЖ заключается в снижении уровня тестостерона в крови, что предполагает хирургическую кастрацию или антигормональную терапию (химическая кастрация), применяемую чаще. Однако эта мера не позволяет окончательно остановить опухолевый рост и вызвать полную циторедукцию. В ответ на снижение доступности тестостерона в опухоли нередко повышается интенсивность внутриклеточного импорта слабых андрогенов клетки, в том числе андростенедиона, секретируемого корой надпочечников [6]. Андростенедион может выступать как дополнительный источник для синтеза дигидротестостерона (ДГТ), обладающего по сравнению с тестостероном в 10 раз большей активностью в отношении ЛЯ. В норме ДГТ синтезируется из доступного в клетке тестостерона посредством 5а-редуктазы. Еще один механизм, приводящий к увеличению уровня андрогенов в опухолевых клетках,— повышение экспрессии генов, вовлеченных в различные звенья цепи синтеза андроге-нов из других импортированных предшественников [7—12]. Более того, в опухолях нередко наблюдается повышение экспрессии самого гена ЛЯ [13], причиной чего может быть амплификация соответствующего хромосомного локуса [14].
Один из ключевых этапов синтеза андрогенов из стероидных предшественников заключается в превращении прегненолона в 17а-ОН-прегнено-лон, а затем в дегидроэпиандростерон (ДГЭА), который в норме секретируется семенниками и корой надпочечников. Эти реакции катализируются цитохромом СУР17Л1, обладающим как гидрок-силазной, так и лиазной функцией. В условиях ан-дрогенной депривации наиболее доступным вариантом получения ДГТ для опухолевых клеток остается импорт холестерина или прегненолона наряду с увеличением экспрессии СУР17Л1 и других генов, отвечающих за последующие этапы синтеза ДГТ [15—19]. На модельных системах (при внутри-брюшинном введении мышам клеточной линии ЬМСаР) показано, что в ответ на адроген-деприва-ционную терапию (АДТ) в опухоли повышается экспрессия СУР17Л1 и, кроме того, индуцируется экспрессия альтернативных сплайс-форм ЛЯ, для активации которых не требуется лиганд [20].
Фермент СУР17Л1 представляет собой основную мишень абиратерона — одного из новых терапевтических средств, эффективных в отношении кастрационно-резистентного рака предстательной железы (КРРПЖ). Преимущество абиратеро-на заключается в том, что он подавляет синтез
близких предшественников тестостерона в коре надпочечников, семенниках, а также и в самой опухоли [21]. При проведении хирургической кастрации в крови часто сохраняется достаточное количество андростенедиона и других близких предшественников тестостерона, которые могут быть эффективно использованы для синтеза опухолевыми клетками тестостерона и ДГТ [22].
Показано, что абиратерон в значительной степени подавляет синтез стероидных предшественников андрогенов, хотя не снижает их концентрацию в крови радикально — до минимальных значений. В том числе и по этой причине в опухолевых клетках сохраняется возможность синтеза ДГТ за счет увеличения импорта его близких предшественников, не требующих гидролазной и лиазной активности CYP17A1 для конверсии в ДГТ В частности, сохраняется низкий уровень ДГЭА-сульфа-та — после отщепления сульфатной группы под действием стероидной сульфатазы уровня образующегося ДГЭА вполне достаточно для синтеза ан-дрогенов в количестве, необходимом для поддержания клеточной пролиферации [22].
ЛИГАНД-НЕЗАВИСИМЫЕ МЕХАНИЗМЫ ФОРМИРОВАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОЙ УСТОЙЧИВОСТИ
Сплайс-варианты гена андрогенногорецептора
В норме AR включает в себя три домена. Один из них, ДНК-связывающий домен (DBD), расположенный в середине полипептидной цепи AR, отвечает за непосредственн
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.