УДК 616.115: 612.826.33067
МОЛЕКУЛЯРНЫЕ АСПЕКТЫ ПАТОЛОГИИ ПОЧЕК
© 2014 г. Т.Е. Ничик1, Н.С. Линькова1, Н.А. Красковская, А.В. Дудков1, В.Х. Хавинсон1'2
Санкт-Петербургский институт биорегуляции и геронтологии1 Институт физиологии им. И.П. Павлова РАН, Санкт-Петербург2
В обзоре рассматриваются молекулярные механизмы развития хронической почечной недостаточности и онкологических заболеваний почек. Ключевыми молекулами, индуцирующими воспалительные процессы, являются цитокины (MCP-1, TNFa, IFN-y, /L-1,6,8,18), матриксные металлопротеиназы MMP-2,3,9,14, их ингибиторы TIMPs и факторы роста (VEGF, PDGF, FGF). Эти сигнальные молекулы регулируют активность иммунных клеток и ремоделирования межклеточного матрикса, участвуя в воспалительных реакциях, пролиферации, апоптозе и дифференци-ровки клеток почек. На основе этих данных в настоящее время разрабатываются новые высокоселективные подходы к диагностике, прогнозированию течения, оценке эффективности лечения патологии почек и созданию таргетных фармпрепаратов.
Ключевые слова: почки, матриксные металлопротеиназы, цитокины, факторы роста, патология.
Прогрессирование хронических заболеваний почек с нарастанием почечной недостаточности является одной из основных проблем в нефрологии. Более чем у 60% пациентов почечная патология развивается в молодом и зрелом возрасте [2]. Частота встречаемости хронической почечной недостаточности составляет 50-100 случаев 1 млн. населения. Эта патология находится на 11 месте среди причин снижения качества жизни и повышения смертности. Ведущей причиной высокой инвалидизации и смертности больных сахарным диабетом является диабетическая нефронопатия (ДН). Частота развития диабетической нефропа-тии колеблется от 40 до 50% у больных инсули-нозависимым диабетом и от 15 до 30% у больных инсулиннезависимым диабетом [7]. Кроме того, по темпам прироста онкологической заболеваемости в России рак почки занимает 3 место, а в 50% всех случаев это заболевание уже имеет или позднее приобретает метастатический характер [3]. При этом показатели 5-летняя выживаемость пациентов с метастазирующим раком почки не превышает 5% [34].
В настоящее время физиологические и патологические процессы рассматриваются на уровне сигнальных молекул. Молекулярная медицина является быстро развивающейся областью знаний, позволяющей выявлять молекулярные мишени для лекарственных средств, в том числе и при ренальной патологии [11]. В связи с этим данный обзор посвящен роли различных сигнальных молекул в патогенезе заболеваний почек.
Роль цитокинов в патологии почек
Цитокины играют важнейшую роль в механизме развития воспалительных процессов, в том числе в патогенезе нефропатий [17]. Установлено, что повреждение (иммунные комплексы, токсины, гипоксия, механическое воздействие и т.д.) клеток паренхимы почек приводит к продукции ими медиаторов воспаления (провоспалительных ци-токинов и факторов роста), которые обеспечивают хемотаксис лейкоцитов и моноцитов в область повреждения и формирование воспалительного инфильтрата. Провоспалительные медиаторы, образующиеся в гломерулах, проникают в периту-булярные капилляры и активируют эндотелиаль-ные клетки, а затем и тубулярные эпителиальные клетки [15]. Изучение воспалительных механизмов поражения почек, в частности большого спектра провоспалительных и профиброгенных молекулярных медиаторов тканевого повреждения, позволило более детально представить значение процессов клеточной пролиферации, накопления и расщепления экстрацеллюлярного матрикса (ЭЦМ) в развитии фиброзно-склеро-тических изменений почечной ткани, особенно быстром при несостоятельности механизмов самозащиты почки [6, 47]. Установлено, что под действием провоспалительного цитокина TNFa активируется синтез моноцитарного хемоаттрак-тантного протеина 1 (monocyte chemoattractant protein-1, MCP-1), который обеспечивает приток лейкоцитов и моноцитов в область повреждения и
формирование воспалительного инфильтрата. Основными источниками МСР-1 в почках являются клетки тубулярного эпителия. МСР-1 активирует париетальные эпителиальные клетки, мезанги-альные клетки клубочка и интерстициальные фибробласты и тубулярные клетки. Кроме того, под действием МСР-1 усиливается пролиферация гладкомышечных клеток сосудов и секреция провоспалительных цитокинов, способствующих прогрессированию почечного заболевания за счет сосудистого повреждения. МСР-1 способствует повышению синтеза ТОГ-Р1 тубулярными эпителиальными клетками, что указывает на его участие в процессах интерстициального фиброза и гломерулосклероза [25].
Установлено, что при гломерулонефрите повышение уровня МСР-1, коррелирует со степенью активности тубулоинтерстициального повреждения и фиброза (ТИФ). У детей с различной патологией почек установлена корреляция между уровнем МСР-1 в моче и прогрессированием заболевания [5].
В развитии диабетического нефросклероза ключевым медиатором является цитокин ТОГ-й [28]. Почти все типы клеток почек могут продуцировать ТОГ-й. При сахарном диабете (СД) наблюдается повышение экспрессии ТОГ-й и его рецепторов типа I и типа II в нефроцитах. Синтез ТОГ-й возрастает в первые дни после индукции диабета и совпадает по времени с увеличением синтеза коллагена [20]. Стимуляторами продукции ТОГ-й в клетках клубочков выступают глюкоза и ангиотензин II [26]. Показано, что блокада рецепторов ТОГ-й тормозит индуцированный высоким уровнем глюкозы синтез коллагена по-доцитами. Активируя синтез коллагена и других компонентов матрикса (фибронектина, ламини-на), ТОГ-й способствует развитию гипертрофии клубочков, утолщению базальных мембран и экспансии мезангия при СД. Кроме того, ТОГ-й участвует в формировании фиброза интерстиция за счет стимуляции синтеза компонентов матрикса клетками эпителия канальцев и интерстициаль-ными фибробластами [20].
У больных с ДН наблюдается высокий уровень активной формы ТОГ-й в сыворотке крови. Мочевая экскреция ТОГ-й у больных с ДН с мочой повышается по мере роста альбуминурии и коррелирует с толщиной базальных мембран клубочков и канальцев [1]. Обнаружено, что введение антител к ТОГ-й уменьшает синтез компонентов внеклеточного матрикса, выраженность морфологических изменений в клубочках и предупреждает снижение функции почек у животных с экспериментальным диабетом [20]. Ингибиторы
ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) и антагонисты рецепторов ангиотензина II способны тормозить синтез ТОГ-й в почках у пациентов с СД [48]. Предполагается, что вклад ТОГ-й в прогрессирование почечной патологии состоит в активации процессов фиброгенеза, пролиферации, апоптоза и эпителиально-мезенхимальной трансдифференциации. Установлено, что повышение уровеня ТОГ-Р1 коррелирует со скоростью клубочковой фильтрации у пациентов с ТИФ независимо от типа СД и природы почечного повреждения [5].
Фактор некроза опухоли ТЫГа - цитокин с выраженными провоспалительными свойствами, индуцирующий апоптоз. Установлено, что высокий уровень глюкозы запускает синтез ТЫГа в мезангиоцитах. Кроме того, выявлено повышение продукции ТЫГа в почках у животных с СД [33]. Рост экспрессии данного фактора коррелирует с развитием гипертрофии почек и альбуминурией [36]. Установлено, что содержание ТЫГа в крови у больных СД 1- и 2-типа повышается при наличии нефропатии [40]. При этом уровень ТЫЕа имеет прямую кореляцию с альбуминурией и обратную - со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) [38]. Вероятно, блокаторы ренин-ан-гиотензиновой системы могут тормозить синтез ТЛГа при ДН [1].
В регуляции физиологических и патологических процессах в почечном эпителии важную роль играет сочетание уровня цитокинов ТЫГа, /ГЖ-у и 1Ь-1в [23]. Эти сигнальные молекулы регулируют адгезию лейкоцитов в просвете почечных канальцев. Лейкоциты, свою очередь, активируют эндотелий почечных канальцев при участии селекти-нов и поверхностный лейкоцитарных антигенов. При этом в активированных эндотелиоцитах повышается экспрессия молекул 1САМ-1 и УСЛЫ-1, которые способствуют миграции лейкоцитов через почечный эпителий, что способствует развитию воспалительной реакции и, в конечном итоге, развитию фиброза почечной ткани (рис. 1).
1Ь-6 является одним из цитокинов - индукторов воспалительной реакции. Он вовлечен в развитие инсулинорезистентности, и характеризует выраженность ТИФ у больных СД. В Уровень 6 повышается у пациентов с СД и почечной патологией. При этом, его максимальное увеличение наблюдается у больных СД 2 типа. Установлена положительная корреляция между уровнем 6 и снижением почечной функции у пациентов с СД, что указывает на участие профиброгенных медиаторов в развитии ТИФ [5].
^-8 является хемотаксическим фактором Г-клеток, активатором нейтрофилов и обеспе-
Рис. 1. Схема активации эндотелия при развитии хронической патологии почек [23].
чивает хемотаксис в зону воспаления различных типов иммунных клеток. ^-8 представляет собой противовоспалительный цитокин, который обладает противовоспалительными свойствами, вызывая экспрессию молекул межклеточной адгезии и усиливая адгезию нейтрофилов к эндоте-лиальным клеткам и субэндотелиальным матричным белкам [19]. У больных с патологией почек отмечается значительное увеличение концентрации ^-8 в моче [9]. Измерение концентрации ^-8 в моче так же имеет диагностическое значение при инфекциях урогенитального тракта. Наличие воспалительных изменений мочевыводящих путей сопровождается повышением концентрации
8 более чем в 10 раз.
^-18 представляет собой регуляторный плейотропный цитокин, вовлеченный в патогенез инфекционных и аутоиммунных заболеваний. 18, впервые идентифицированный как интерфе-рон-гамма-индуцирующий фактор, стимулирует продуцирование гамма-интерферона Т-хелпера-ми 1-го типа (ТЫ), активирует УК"-клетки и моноциты, ингибирует ангиогенез. Кроме того, он является одним из ключевых цитокинов, индуцирующих и поддерживающих ответную реакцию лимфоцитов т-лимфоцитов [8].
Роль матриксных металлопротеиназ в патологии почек
ММР-9 относится к группе желатиназ (желати-наза В). ММР9 участвует в деградации желатинов
(денатурированных коллагенов, коллагенов IV и V типов), ламинина и некоторых
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.