МОЛЕКУЛЯРНАЯ БИОЛОГИЯ, 2013, том 47, № 6, с. 891-899
= ОБЗОРЫ =
УДК 577.1;616_056.7
МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ АЛЬТЕРНАТИВНОЙ ЛИПОГЕННОЙ
ФУНКЦИИ ИНСУЛИНА
© 2013 г. Ю. А. Панков*
Эндокринологический научный центр Министерства здравохранения Российской Федерации, Москва 115478
Поступила в редакцию 03.04.2013 г.
Принята к печати 17.05.2013 г.
Обсуждается гипотеза, согласно которой "основной функцией инсулина является стимуляция накопления энергии в форме триглицеридов в жировых депо и гликогена в мышцах и печени". Снижение эффективности действия инсулина замедляет отложение жировых запасов, а чрезвычайная активация индуцирует ожирение. В обоих случаях содержание низкомолекулярных продуктов липидного обмена — ок-си-, кетобутиратов, кетоновых тел и др., возрастает в периферических тканях, где они становятся предпочтительными субстратами для выработки энергии и снижают потребление глюкозы клетками. Лептин тормозит липогенную функцию инсулина и препятствует увеличению жировых запасов, тогда как дефицит лептина или снижение его активности увеличивают продукцию липидов и индуцируют развитие ожирения. При липодистрофии снижается секреция лептина адипоцитами и активируется липо-генное действие инсулина, который не стимулирует отложение триглицеридов в жировых депо в отсутствие подкожной жировой клетчатки. Продукты липидного обмена накапливаются в периферических органах и индуцируют развитие липоатрофического сахарного диабета. Гипотеза об альтернативных механизмах функционирования инсулина подтверждается результатами, полученными на мышах с направленным нокаутом гена рецептора инсулина в отдельных органах: мышцах, жировой ткани и др., и восстановлением его экспрессии в трансгенных животных.
Ключевые слова: ожирение, лептин, рецептор, липодистрофия, кетоацидоз.
MOLECULAR MECHANISMS OF THE ALTERNATIVE LIPOGENIC FUNCTION OF INSULIN, by Y. A. Pankov (Endocrinology Research Center, Moscow, 115478; e-mail: yurpankov@yandex.ru). The proposed hypothesis suggests that major function of insulin is stimulation of triglyceride accumulation in adipose tissue and glycogen synthesis in liver and muscles. The impairment of insulin functioning diminishes triglyceride storage in adipose tissue, elevates the level of its metabolite in periphery and suppresses glucose intake by cells. Leptin disturbs direct insulin action on adipocytes, and prevents fat accumulation. Leptin deficiency or impairment of its functioning facilitate lipogenic effect of insulin, and induce obesity. Lipodystrophy decreases leptin secretion and enhances triglyceride production activated by insulin. Triglycerides are not accumulated in adipose tissue because of its deficiency, and overwhelm peripheral tissues. Lipid metabolites decrease glucose consumption and induce lipoatrophic diabetes. The hypothesis on the lipogenic insulin functioning is confirmed by specific knockout of Insr gene in only tissue: muscles, adipose tissue and other, and by the restoration of its expression in transgenic mice.
Keywords: leptin, obesity, receptor, lipodystrophy, ketoacidosis. DOI: 10.7868/S0026898413060116
ВВЕДЕНИЕ
Проблема сахарного диабета (СД) привлекает особое внимание, поскольку затрагивает здоровье значительной части населения. Ежегодно проводятся десятки съездов, симпозиумов, конференций, семинаров и совещаний, посвященных различным аспектам СД. Значительные успехи достигнуты в изучении патологии обмена ве-
Принятые сокращения: СД — сахарный диабет.
* Эл. почта: yurpankov@yandex.ru
ществ и нарушений физиологических функций при различных формах СД. На основе накопленных данных разработаны эффективные подходы к симптоматическому лечению, созданы препараты инсулина с различными характеристиками, функционально сходные с эндогенным инсулином, но они не полностью воспроизводят эффекты гормона, секретируемого Р-клетками подже-
лудочной железы. Практически отсутствуют работы, нацеленные на предотвращение и снижение распространенности СД. Все более очевидным становится, что СД — это генетическая патология, совершенствование методов симптоматического лечения при которой увеличивает число больных [1]. Достижения науки превращаются в своеобразные средства "культивирования" СД в популяции.
Настоящая статья не предлагает разумного решения сложной проблемы СД, а лишь указывает на существование такой опасности и необходимость учитывать ее при проведении научных исследований. В изучении СД накопилось много противоречий, которые обсуждаются на конференциях, посвященных этой проблеме (Controversies to Consensus in Diabetes, Obesity and Hypertension — CODHy). Удивительно, но, несмотря на интенсивное изучение, большинство ученых признают, что патогенез СД до сих пор остается непонятным. Трудная ситуация, складывающаяся с СД, ожирением и другими генетическими патологиями, обусловлена, возможно, неверными исходными постулатами, с самого начала заложенными в основу изучения этих заболеваний. Они предполагают, например, что ожирение развивается в результате резкого снижения чувства сытости и усиления чувства голода, которые приводят к избыточному потреблению пищи.
В представленной работе основное внимание уделено анализу спорных и не очевидных аспектов нарушений обмена веществ, которые не согласуются с общепринятыми представлениями о закономерностях развития СД. У большинства специалистов и рядовых граждан давно сложилось убеждение, что главная функция инсулина — регуляция углеводного обмена и поддержание сахара крови на стабильно нормальном уровне. В соответствии с этим убеждением предполагается, что именно гипергликемия индуцирует возникновение таких патологий, как кетоацидоз, нефропатия, ретинопатия, сердечно-сосудистые осложнения, диабетическая стопа и др. Поэтому врачи принимают все меры, чтобы снизить уровень глюкозы в крови и задержать таким образом развитие тяжелых осложнений. Доступность и простота существующих методов определения уровня сахара и гликированного гемоглобина позволили добиться ощутимых успехов в совершенствовании подходов к лечению СД, а также в снижении уровня гипергликемии, задержке развития диабетических нарушений и продлении жизни больных.
Однако изучение механизмов, с помощью которых инсулин регулирует углеводный обмен и поддерживает сахар крови на нормальном уровне, пока отстает от практических достижений в разработке терапевтических методов. Накопленные данные позволяют считать, что инсулин выполняет свою функцию, активируя поступление глюкозы в тка-
ни и ее использование в энергетическом обмене. В соответствии с таким представлением инсулин снижает гипергликемию путем активации формирования и встраивания в мембрану клеток транспортера глюкозы GLUT4, который увеличивает проникновение сахаров в цитоплазму и повышает их потребление митохондриями для выработки АТР. Поскольку объем мышечной ткани большой, то основным потребителем глюкозы считают мышцы, где глюкоза сгорает при выполнении физической работы. Кроме того, при СД в мышцах в 2 раза уменьшается синтез гликогена, а, учитывая значительный объем мышечной ткани, полагают, что потеря способности превращать глюкозу в гликоген вносит значительный вклад в развитие гипергликемии [2]. Мишенями инсулина являются не только мышцы, но также печень и жировая ткань. Инсулин, кроме того, снижает скорость глюконеогенеза, что также препятствует повышению уровня сахара крови.
При этом на второй план отступают другие известные эффекты инсулина — стимуляция накопления триглицеридов в жировых депо, снижение потребления жирных кислот тканями, превращение глюкозы в липиды, торможение липолиза путем уменьшения активности липазы и др. [3]. Однако такие процессы могут существенно влиять на метаболизм углеводов и их потребление тканями. Конкуренция жирных кислот и глюкозы как субстратов выработки энергии митохондриями изучена давно и получила широкое признание [3—5].
Убеждение, что инсулин регулирует, в первую очередь, углеводный обмен, могло быть обусловлено легкостью определения содержания глюкозы по сравнению с более сложной задачей — оценкой изменения уровня триглицеридов, жирных кислот и кетоновых тел в тканях после введения инсулина животным или человеку. Возможно, именно поэтому все внимание сосредоточилось на изучении влияния инсулина на уровень сахара крови. Однако наряду с метаболизмом углеводов инсулин регулирует жировой обмен, поэтому продукты липидного обмена — короткие жирные кислоты, кетоновые тела и другие метаболиты — могут активно использоваться тканями для выработки энергии и влиять на потребление глюкозы клетками. Концентрации низкомолекулярных источников энергии в крови по-разному изменяются в зависимости от физических нагрузок, особенностей питания (голодание, пища с высоким и низким содержанием жиров, белков или углеводов) и общего состояния организма. В зависимости от интенсивности обмена уровень глюкозы изменяется в 3 раза; лактата, пи-рувата, аланина и триглицеридов — в 10 раз; свободных жирных кислот — в 15, а кетоновых тел — в 100 раз [3]. При таких широких колебаниях уровня субстратов вклад глюкозы в поддержание энергетического баланса в здоровом организме может быть ограничен узкими пределами измене-
ний ее концентрации в крови. Более значительным может быть влияние низкомолекулярных продуктов обмена липидов и белков.
РЕГУЛЯЦИЯ ИНСУЛИНОМ ЛИПИДНОГО ОБМЕНА
Механизмы нарушения липидного обмена при СД анализируются в многочисленных публикациях. Интересные результаты получены с использованием ЯМР-спектроскопии группой Шульма-на (Schulman G.I.) на больных, у которых СД2 сочетается с нарушениями липидного обмена [2]. Основной вывод, сделанный в этом и в большинстве аналогичных исследований, заключается в следующем: повышение содержания свободных жирных кислот в клетках и перераспределение липидов с увеличением их уровня в мышцах и печени снижает чувствительность тканей к инсулину и индуцирует СД2 [2]. Однако накопленные результаты допускают и другую интерпретацию. Не нарушения липидного обмена индуцируют резистентность к инсулину, а неспособность инсулина эффективно регулировать жировой обмен,
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.