= ОБЗОРЫ
УДК 571.27:612.017:612.63
МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ГОРМОНАЛЬНОГО И ГОРМОНАЛЬНО-ЦИТОКИНОВОГО КОНТРОЛЯ ИММУННОЙ ТОЛЕРАНТНОСТИ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ
© 2014 г. С. В. Ширшев
Институт экологии и генетики микроорганизмов УрО РАН, 614 081, Пермь, ул. Голева, 13;
электронная почта: shirshev@iegm.ru Поступила в редакцию 25.04.2014 г.
Рассмотрены молекулярные механизмы иммуномодулирующих эффектов основных гормонов репродукции (хорионический гонадотропин человека, лептин, грелин, прогестерон, эстриол, эстра-диол), определяющих процессы формирования толерантности матери к полуаллогенному плоду в разные триместры беременности. Представлены новые данные о влиянии гормональных ансамблей и гормонально-цитокиновых сочетаний, наиболее существенных для индукции иммунной толерантности, во время физиологически протекающей беременности. Проанализированы вероятные пути гормональной и гормонально-цитокиновой трансдукции сигналов, приводящих к индукции адаптивных регуляторных Т-клеток и экспрессии индоламин-2,3-диоксигеназы моноцитов как основы иммунной толерантности.
Ключевые слова: гормоны плаценты, цитокины, регуляторные T-клетки, моноциты, индоламин-2,З-диоксигеназа.
Б01: 10.7868/80233475514050089
ВВЕДЕНИЕ
Беременность, если рассматривать ее с точки зрения иммунологии, представляет собой феномен полуаллогенной трансплантации с элементами опухолеподобного инвазивного роста [1]. С момента оплодотворения и до родов бластоциста, а затем и плацента активно секретируют разнообразные биологически активные соединения, среди которых гормоны занимают наиболее важное место. Во-первых, они определяют рост и разви-
тие фетоплацентарного комплекса и, во-вторых, формируют иммунную привилегированность беременной матки, защищая плод от иммунной атаки матери [2, 3].
Под толерантностью понимается отсутствие антигенспецифичного иммунного ответа на доступные антигены. Это состояние достигается удалением аутоспецифических клонов (центральная толерантность); редактированием генов ан-тигенраспознающих рецепторов; индукцией
Сокращения: ЛПС — липополисахарид; МПК — мононуклеарные клетки периферической крови; ХГч — хорионический гонадотропин человека; ЦХЛ — цитотоксический T-лимфоцит; Ac — аденилатциклаза; АР-l — активирующий белок l; APC — антигенпрезентирующая клетка; cAMP — аденозин-3',5'-циклофосфат; CBP — белок, связывающий CREB; CD — кластер дифференцировки; CNS — консервативные, некодирующие ДНК; CRE — cAMP-чувствительный элемент; CREB — белок, связывающий cAMP-чувствительный элемент; CTLA-4 — ассоциированный с цитотоксическими T-лимфоцитами антиген 4; DAG — диацилглицерин; DC — дендритная клетка; E2 — эстрадиол; Eз — эстриол; ER — рецептор эстрадиола; ERK — кина-за, регулируемая внеклеточными сигналами; FOS — компонент фактора транскрипции AP-l; FOXP3 — фактор транскрипции с forkhead box; GAS — у-интерферон активирующие сайты; GHS-R — рецептор грелина; GPCR — рецептор, сопряженный с G-белком; GPERl — связанный с G белком рецептор эстрогенов l; HePTP — ингибиторная гемопоэтическая белок-тирозин-фосфатаза; IDO — индоламин-2,3-диоксигеназа; IFN — интерферон; IKK — IKB-киназа; IL — интерлейкин; IL-2R — рецептор IL-2; IP3 — инозитол-!,4,5-трифосфат; JAK — киназа Янус; JNK — c-Jun-NH2-концевая протеинкиназа; JUN — компонент фактора транскрипции AP-l; LEPRb — рецептор лептина; MAPK — активируемая митогенами протеинкиназа; mPR — мембранный рецептор P4; mTOR — мишень для рапамицина млекопитающих; MyD88 — белок первичного ответа 88 миелоидной линии дифференцировки; NF-kB — ядерный фактор kB; NFAT — ядерный фактор активированных T-лим-фоцитов; NK — естественная киллерная клетка; P4 — прогестерон; PDE — фосфодиэстераза; PI3K — фосфатидилинозитол-3-киназа; PIAS3 — белок, ингибирующий активированный STAT3; PIP2 — фосфатидилинозитол-4,5-дифосфат; PIP3 — фос-фатидилинозитол-3,4,5-трифосфат; PKA — протеинкиназа A; PKB/Akt — протеинкиназа B; PKC — протеинкиназа С; PLC — фосфолипаза С; SHP — тирозиновая фосфатаза; SOCS3 — супрессор цитокиновой сигнализации 3; STAT — передатчик сигнала и активатор транскрипции; TAK — киназа, активируемая TGF-ß; TCR — T-клеточный рецептор; TGF-ß — трансформирующий рост фактор ß; Th — хелперный T-лимфоцит; TLR — Toll-подобный рецептор; TNF-a — фактор некроза опухоли a; TRAIL — лиганд, индуцирующий TNF-заисимый апоптоз; Treg — регуляторная T-клетка.
анергии (периферическая толерантность); подавлением иммунного ответа регуляторными клетками (доминантная толернатность) и игнорированием антигенов, обусловленным их низкой концентрацией или изоляцией. Механизм игнорирования приводит к анергии специфических Т-клеток из-за неполноценного активирующего их сигнала, а также к апоптозу и супрессии хел-перных и эффекторных клеток иммунной системы [4]. Во время беременности мать толерантна к фетальному аллотрансплантату, экспрессирую-щему отцовские антигены [5], что требует существенных изменений иммунной регуляции в определенный период беременности.
Беременная матка представляет собой имму-нопривилегированный орган благодаря экспрессии соответствующих молекул на поверхности децидуальных и фетальных клеток. Прежде всего, речь идет об экспрессии молекул главного комплекса гистосовместимости человека с ограниченным полиморфизмом, таких как HLA-C, -G, -F и -E [6—8], которые предупреждают передачу ак-тивационных сигналов в адаптивных лимфоид-ных клетках [9, 10]. Это приводит к супрессии ци-толитической функции клеток-эффекторов [11], в частности, к инактивации естественных кил-лерных клеток (NK) матери [12]. Клетки плаценты экспрессируют также молекулы CD200 [13], взаимодействие которых с лейкоцитами приводит к угнетению функциональной активности ан-тифетальных клеток и поддержанию специфической толерантности к антигенам плода [14]. На мембранах клеток плаценты, непосредственно контактирующих с лейкоцитами матери, представлены также молекулы, обладающие способностью вызывать апоптоз клеток иммунной системы. Наиболее существенными являются молекулы Fas-L (CD178), которые индуцируются плацентарным кортикотропин-рилизинг гормоном на клетках трофобласта [15]. Экспрессия Fas на децидуальных T-клетках позволяет эффективно использовать механизм Fas/Fas-L-апоптоза эффекторных Т-клеток матери, инфильтрирующих децидуальную оболочку [16]. Помимо Fas-L, клетки плаценты экспрессируют молекулы индуцированной гибели клеток — TRAIL (лиганд, индуцирующий TNF-зависимый апоптоз) и лиган-ды костимулирующих молекул программированной смерти PD-L1 и PD-L2 [17]. Вместе они активно поддерживают состояние локальной толерантности за счет делеции антифетальных клеточных клонов [18].
Важную роль в поддержании толерантности во время беременности играют также механизмы подавления иммунного ответа регуляторными Т-клетками (Treg) и игнорирование антигенов, обусловленное их низкой концентрацией или изоляцией. В настоящее время к Treg относят различные субпопуляции T-лимфоцитов, супресси-
рующих пролиферацию эффекторных клеток [5, 19]. Классическими Treg считаются естественные (n) и индуцируемые, или адаптивные (а) CD4+ CD25+ T-клетки. Они экспрессируют ген семейства FOX, содержащий домен forkhead, мастер-ген, который кодирует фактор транскрипции FOXP3, необходимый для реализации су-прессорной функции. Наряду с n- и aTreg существуют и другие регуляторные клетки, включая, например,CD8+Т-лимфоциты, также экспрессиру-ющие FOXP3 [20]. Кроме этого супрессорным потенциалом обладают различные субпопуляции естественных киллерных Т-лимфоцитов (NKT-клеток) [21], CD4-CD8-Т-лимфоциты [22], 1Ъ3-клетки, секретирующие трансформирующий рост фактор (TGF)-P [23], анергичные CD4+Т-клетки [24] и Т-регуляторные 1 (Tr1) клетки, секретирующие в основном интерлейкин (IL)-10 [25]. Все эти клетки не экспрессируют, как правило, FOXP3, индуцируются и дополняют супрессорный потенциал CD4+FOXP3+ Treg-клеток. Treg супрессируют генерацию провоспалительных регуляторных клеточных типов, таких как Th1 и Th17, способствующих генерации цитотоксических клеток-эффекторов [26].
Во время беременности происходит увеличение популяции CD4+CD25+FOXP3+ Treg-клеток [27] и их усиленная миграция в децидуальную оболочку [28]. Непосредственно в децидуальной оболочке и лимфатических узлах, дренирующих беременную матку, популяция Treg увеличивается в 3 раза, обеспечивая иммунную толерантность к плоду [27]. Таким образом, Treg являются главными клетками иммунной системы матери, определяющими доминантную толерантность по отношению к фетальным антигенам.
Другой, не менее важный, механизм формирования толерантности к фетоплацентарной структуре — экспрессия индоламин -2,3-диоксигеназы (IDO), катализирующей деградацию триптофана. Установлено, что во время беременности концентрация триптофана в плазме значительно снижается [29]. Угнетение иммунного ответа связано с дефицитом триптофана, необходимого для полноценной трансляции белков в активированных Т-лимфоцитах [30]. Из-за выделения побочных продуктов IDO-реакции, таких как кинуренин, 3-гидроксикинуренин и 3-гидроксиантранило-вая кислота, эти клетки в дальнейшем гибнут [31]. Во время беременности IDO экспрессируется на границе раздела мать/плод: в синцитиотрофобла-сте, клетках децидуальной оболочки, дендритных клетках (DC) и макрофагах [32, 33]. Угнетение активности IDO у беременных самок мышей алло-генными плодами приводит к индукции антифе-тального иммунного ответа, вовлекающего опосредованную Т-клетками активацию комплемента [34]. Экспрессия IDO контролирует также баланс
между субпопуляциями Th17- и Treg-клеток, индуцируя образование aTreg и угнетая образование Th17 [35]. Благодаря тому, что клетки Treg и Th17 очень пластичны и образуются из общего предшественника [36], кинуренины способны смещать баланс в пользу Treg [37]. Дополнительно продукты катаболизма триптофана избирательно индуцируют апоптоз в Th1-, но не в ^2-клетках [31]. Таким образом происходит ограничение ответа цитотоксических 1Ы-клеток, и доминировать начинают 1Ъ2-клетки [38]. Поэтому высокая активность IDO обеспечивает второй ключевой механизм, формирующий материнско-феталь-ную толерантность [39].
Повыше
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.