научная статья по теме МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ОСНОВЫ ИММУНОКОМПЛЕКСНОЙ ПАТОЛОГИИ Химия

Текст научной статьи на тему «МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ОСНОВЫ ИММУНОКОМПЛЕКСНОЙ ПАТОЛОГИИ»

БИОХИМИЯ, 2009, том 74, вып. 5, с. 581 - 592

УДК 612.017.3; 616-002

МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ОСНОВЫ ИММУНОКОМПЛЕКСНОЙ ПАТОЛОГИИ

Обзор

© 2009 г. К.В. Шмагель*, В.А. Черешнев

Институт экологии и генетики микроорганизмов УрО РАН, 614081 г. Пермь, ул. Голева, 13; факс: (342)244-6711, электронная почта: shmagel@iegm.ru

Поступила в редакцию 25.08.08 После доработки 24.12.08

В результате связывания антигенов с антителами в организме формируются иммунные комплексы, которые элиминируются системой мононуклеарных фагоцитов, как правило, без развития патологических изменений. Представлены известные механизмы, обеспечивающие безопасное удаление иммунных комплексов у приматов и человека. Основное внимание сконцентрировано на заболеваниях, называемых болезнями иммунных комплексов, когда комплексы антиген-антитело инициируют воспалительные реакции. Обсуждаются ключевые экспериментальные работы, внесшие существенный вклад в современное понимание этиологии и патогенеза гиперчувствительности III типа. С позиций молекулярных механизмов анализируются такие факторы развития иммунокомплексного синдрома, как уровень гуморального иммунного ответа на антиген, изотип и аффинность формируемых антител, размеры иммунных комплексов, последствия их взаимодействия с системой комплемента и Бе-рецепторами. Рассмотрены основные научные достижения за последние 100 лет.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: иммунные комплексы, комплемент, гиперчувствительность III типа, рецепторы СМ, Бе-рецепторы, воспаление.

Образование иммунных комплексов in vivo -естественный процесс завершения гуморального иммунного ответа организма на действие антигена. Сформировавшиеся комплексы антиген-антитело обычно эффективно удаляются системой мононуклеарных фагоцитов. Поглощение клетками иммунных агрегатов реализуется преимущественно через рецепторы к белкам комплемента [1, 2] и Fc-рецепторы (FcR) [3, 4]. Следует отметить, что образование иммунных комплексов в здоровом организме происходит непрерывно. Денатурированные протеины, антигены кишечных бактерий и отмирающих клеток связываются с естественными антителами и элиминируются макрофагами. При этом, несмотря на высокую активность клиренса (за сутки только из кровотока взрослого человека удаляется ~50 г эндогенного материала), естественное очищение имеет выраженный противовоспали-

Принятые сокращения: ДНФ — 2,4,-динитрофенил; ЦИК — циркулирующие иммунные комплексы; СМ — рецептор для С3Ь; С5аЯ — рецептор к С5а; БеЯ — Бе-рецептор; РАБ — фактор активации тромбоцитов.

* Адресат для корреспонденции и запросов оттисков.

тельный характер и протекает незаметно (без каких-либо ощущений) для хозяина [5, 6].

Вместе с тем существует группа заболеваний, объединенных общим названием «болезни иммунных комплексов» или «гиперчувствительность III типа» (по классификации Джелла-Кумбса [7]). В их основе лежат воспалительные эффекты, индуцированные комплексами антиген-антитело. Причины патогенности иммунных агрегатов изучались многими исследователями [8—17]. Однако до сих пор в данной проблеме остается много неясностей. Почему возникает иммунокомплексная патология? Почему она возникает далеко не у всех особей даже в экспериментальных условиях? Какие свойства иммунных агрегатов определяют их патоген-ность? Только ли свойства самих иммунных комплексов имеют значение для развития нарушений? Рассмотрение этих вопросов и стало целью данного аналитического обзора.

История вопроса. В 1903 г. французский экспериментатор М. Артюс описал местную воспалительную реакцию с некрозом ткани, возникающую после многократного локального введения кроликам гетерологичной (лошадиной) сыворот-

ки [18]. Характерным морфологическим проявлением этой реакции были геморрагический отек и скопление нейтрофилов. Приблизительно в то же время К. фон Пирке и Б. Шик столкнулись с реакцией на подкожное введение детям лошадиной антидифтерийной сыворотки. Через 1—2 недели после инъекции чужеродного белка у части пациентов возникали лихорадка, кожная сыпь, лим-фаденопатия, суставные боли, лейкопения и про-теинурия. Так как патологические изменения были связаны с введением сыворотки, описанный синдром был назван сывороточной болезнью. Авторы постулировали [19], что данный феномен обусловлен образованием в организме антител против растворимых гетерогенных протеинов. Они предположили, что в результате взаимодействия антигенов с антителами возникают «токсические тела», которые депонируются в тканях, где вызывают деструктивные изменения.

Роль антител и формируемых ими иммунных преципитатов в развитии экспериментального феномена Артюса (местное воспаление) доказывалась в работах [20, 21]. Зависимость проявления локальной реакции от соотношения концентраций антигена и антитела была исследована Э. Фишелем и Э. Кэбатом [22]. Однако реальное подтверждение высказанной Пирке и Шиком гипотезы было получено лишь через 50 лет Ф. Гермутом [23] и группой Ф. Диксона [24]. Работая независимо, исследователи использовали одну и ту же экспериментальную модель: кроликам в вену однократно вводили БСА, концентрацию которого в крови постоянно контролировали. Через неделю, когда в результате развития иммунного ответа в кровотоке появлялись антитела, скорость выведения антигена из циркуляции резко возрастала. Одновременно происходило снижение активности сывороточного комплемента и развивалась протеинурия. Морфологически в клубочковой зоне почек отмечалось воспаление, а также отложение чужеродного антигена, иммуноглобулинов и белков комплемента. Описанные явления по времени совпадали с присутствием в циркуляции высокомолекулярных иммунных комплексов. Исчезновение иммунных агрегатов из крови сопровождалось нормализацией гистологической картины и восстановлением функции почек. Окончательно этиологическая роль иммунных агрегатов в развитии сывороточной болезни была продемонстрирована в лаборатории Б. Бенацерра-фа: внутривенное введение мышам и крысам приготовленных in vitro комплексов антиген-антитело сопровождалось поражением сосудов и нарушением функции почек [25, 26].

В дальнейшем стало ясно, что комплексы антиген-антитело могут играть важную роль в

патогенезе различных аутоиммунных [17, 27], инфекционных [28, 29] и онкологических [30—32] заболеваний человека. Для клиники были также разработаны многочисленные лабораторные методы [14], позволяющие определять иммунные агрегаты в крови (циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК)). Вместе с тем в литературе постоянно обращается внимание на то, что до сих пор нет метода, с помощью которого можно было бы непосредственно оценивать патогенные свойства ЦИК, а с помощью результатов лабораторного исследования — определять тяжесть заболевания и его прогноз [33—35]. Скепсис в отношении диагностической ценности определения ЦИК наиболее ярко отразился в статье «Тестирование иммунных комплексов бесполезно в рутинной клинической практике» [36]. Следует отметить, что проблемы действительно существуют как в методологии определения ЦИК, так и в клинической интерпретации лабораторных данных. Однако эта тема требует серьезного обсуждения и подробного анализа большого массива накопленной информации, что невозможно сделать в рамках данной работы.

Как элиминируются иммунные комплексы? После связывания антигена многие антитела (^М, IgG3, IgG1, IgG2 изотипов у человека) приобретают способность активировать систему комплемента [37]. При этом происходит расщепление С3-компонента комплемента и кова-лентное взаимодействие С3Ь с иммунным комплексом. В результате комплекс антиген-антитело приобретает новые свойства: высокую растворимость и способность связываться с клеточным рецептором для С3Ь (СЯ1-рецептором). Улучшение растворимости определяется двумя процессами: ингибированием иммунной преципитации (зависит от начальных этапов классического пути активации комплемента) и солю-билизацией (реализуется через пропердиновый путь) [38]. В результате блокируется осаждение иммунных агрегатов в капиллярном русле [38, 39]. Среди циркулирующих клеток у человека и приматов ~90% рецепторов СМ расположено на эритроцитах [40]. Основная часть опсонизи-рованных С3Ь комплексов в кровотоке оказывается связанной с этими клетками. Данный феномен был открыт Р. Нельсоном [41] и назван «иммунное прилипание». Фиксация агрегатов на эритроцитах (у грызунов эту функцию выполняют тромбоциты [42, 43]) препятствует их взаимодействию с другими клетками [44]. Таким образом, способность ЦИК активировать комплемент можно рассматривать как приспособительный механизм, направленный на блокирование возможных негативных реакций.

СЗЬ-Компонент комплемента, обеспечивающий связь иммунных комплексов с СМ-ре-цепторами эритроцитов, в дальнейшем под влиянием С3Ь-инактивирующего энзима сыворотки (фактора I) подвергается расщеплению [45] и постепенно в течение нескольких минут превращается в 1СЗЬ (1 — инактивированный). Сродство 1СЗЬ к СЯ1 ниже такового у СЗЬ [46], но аффинность связывания с другими рецепторами — СЯЗ и СЯ4 - у 1С3Ь выше, чем у СЗЬ [47, 48]. Рецепторы СЯЗ и СЯ4 присутствуют на макрофагах и нейтрофилах, но отсутствуют на эритроцитах [49]. В результате в печени и селезенке, где эритроциты вступают в непосредственный контакт с макрофагами, происходит перенос комплексов антиген-антитело, содержащих 1СЗЬ, с поверхности эритроцита на мембрану фагоцита (рис. 1). При этом эритроциты не поглощаются макрофагами и сохраняются в кровеносном русле. В экспериментах на обезьянах показано, что

в течение 5 мин после внутривенной инъекции иммунных комплексов основная их часть уходит с эритроцитов и оказывается в печени и селезенке [50].

Вместе с тем следует отметить, что связывания объектов только с СЯЗ и СЯ4 недостаточно для их эффективного поглощения макрофагами [51, 52]. Необходимо включение дополнительных факторов, например Бе-рецепторов или фибронектина [4, 5З]. По-видимому, большая часть ЦИК удаляется с участием Бе-рецепторов. Однако при этом наблюдается протеолитичес-кое отщепление внешнего фрагмента молекулы СЯ1, который в составе иммунного комплекса поглощается макрофагом [54]. Эта особенность имеет негативные последствия при обильном и длит

Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.

Показать целиком