МОЛЕКУЛЯРНАЯ БИОЛОГИЯ, 2013, том 47, № 1, с. 38-49
^=ОБЗОРЫ
УДК 577.2:616.577.2:579
МУТАЦИИ В КЛЮЧЕВЫХ ГЕНАХ, КОНТРОЛИРУЮЩИХ РАЗВИТИЕ ОЖИРЕНИЯ И САХАРНОГО ДИАБЕТА
© 2013 г. Ю. А. Панков*
Эндокринологический научный центр Министерства здравоохранения Российской Федерации, Москва, 115478 Поступила в редакцию 03.05.2012 г.
Принята к печати 28.06.2012 г.
Ожирение и сахарный диабет развиваются и при низких, и при высоких концентрациях лептина и инсулина в сыворотке (U-образная зависимость). Мутации в генах LEP и INS, кодирующих эти гормоны, приводят к снижению уровня гормонов, а мутации в генах их рецепторов — LEPR и INSR — к повышению. Гомозиготные мутации в LEP ассоциированы с ранним началом тяжелого ожирения и нарушением многих физиологических функций. Такие же патологические проявления характерны и для гомозиготных мутаций в гене LEPR. Доминантные миссенс-мутации в гене INS приводят к синтезу химерных молекул проинсулина, способных нарушать свертывание и процессинг молекул активного инсулина, и в гетерозиготном состоянии ассоциированы с развитием перманентного неонатального диабета (PND). Рецессивные мутации в гене INS не изменяют структуру проинсулина и только в гомозиготном состоянии приводят к развитию PND. Мутации в INSR ассоциированы с резистентностью к инсулину, липодис-трофией и другими нарушениями, что свидетельствует о важной роли инсулина не только в поддержании уровня сахара в крови, но и в стимуляции накопления жира.
Ключевые слова: лептин, инсулин, рецептор, обмен веществ, гипогонадизм.
MAJOR GENE MUTATIONS ASSOCIATED WITH OBESITY AND DIABETES MELITUS, by Y. A. Pankov* (Endocrinology Research Center, Moscow, 115478 Russia; *e-mail: pankov.yuriy@endocrincentr.ru). Obesity and diabetes mellitUs are associated with low or elevated serum leptin and insulin levels (U-like relation). Mutations in LEP and INS are linked to leptin and insulin decrease while mutations in LEPR and INSR to their increase. Homozygous LEP mutations are associated with the early onset of severe obesity and diverse impairment of physiological functions. Recessive LEPR mutations are associated with similar pathology in homozygous state. Missense mutations of INS are dominant. They induce synthesis of chimeric pro-insulin that may interfere folding and processing of active insulin molecules. In the heterozygous state they cause insulin deficiency and PND. Recessive INS mutations do not induce synthesis of anomalous pro-insulin, and they are associated with PND only in homozygous state. Mutations of INSR induce insulin resistance, lipodystrophy, other pathology, and suggest an important role of insulin in glucose level regulation and in stimulation of fat accumulation as well.
Keywords: leptin, insulin, receptor, metabolism, hypogonadism.
Б01: 10.7868/80026898413010138
Два гормона — лептин и инсулин — играют важную роль в регуляции энергетического баланса. На первый взгляд, эти гормоны имеют мало общего. Лептин контролирует жировой обмен, и нарушение его функции вызывает ожирение, а инсулин регулирует углеводный обмен и связан с развитием сахарного диабета (СД). Лептин секре-тируется в кровь жировой тканью, которая составляет от 20 до 50% общей массы тела и являет-
ся самым крупным эндокринным органом, тогда как инсулин секретируется Р-клетками поджелудочной железы — самым мелким эндокринным органом. Однако функции лептина и инсулина тесно связаны in vivo.
Между выраженностью эндокринной патологии и уровнем циркулирующих в крови гормонов часто прослеживается U-образная зависимость. На рис. 1 схематически представлена корреляция
Принятые сокращения: РКВ — перманентный неонатальный диабет; СД — сахарный диабет; ИМТ — индекс массы тела.
* Эл. почта: pankov.yuriy@endocrincentr.ru
« s
и „
В «
« о
о ""
' £ о
л м
св ft X ¿в
л <ч
о „ & ¡3
я
о <ч о
S ^
ю
О
Норма
Редкое ожирение СД1
Уровни лептина или инсулина Обычное ожирение ---СД2
Рис. 1. Корреляция эндокринной патологии с уровнями лептина и инсулина в крови.
СД и ожирения с концентрацией в крови инсулина или лептина. Уровни гормонов у здоровых людей изменяются в широких пределах, но в этих границах они эффективно регулируют обмен веществ и поддерживают содержание сахара в крови и жировые запасы на стабильно низком, нормальном уровне. Когда эффективность действия лептина или инсулина падает, а повышение их концентрации не компенсирует нарушенные функции, развивается ожирение или СД2. При чрезмерном снижении концентрации лептина или инсулина также возникают ожирение или СД1. Сходная закономерность характерна и для других гормонов.
У лептина отклонения от и-образной зависимости выявляются в левой части кривой, представленной на рис. 1, а у инсулина — в правой. Уникальность лептина заключается в том, что он секретируется в кровь жировой тканью и сдерживает накопление жировых запасов (саморегуляция по типу обратной связи). Концентрация леп-тина в крови падает не только при задержке его секреции адипоцитами, что приводит к ожирению; но также при резком уменьшении жировых запасов — липодистрофии. В этом случае ожирение не развивается, несмотря на значительное снижение уровня лептина, но появляются другие нарушения, ассоциированные с дефицитом гормона. Изменение уровня инсулина при СД2 также отклоняется от и-образной кривой. Количество Р-клеток в поджелудочной железе ограничено, и при тяжелой инсулинорезистентности они не способны бесконечно увеличивать секрецию гормона, поэтому уровень инсулина падает, и обостряется СД2.
Снижение секреции лептина и инсулина или нарушение эффективности их действия обуслов-
лены различными причинами, но в представленном обзоре обсуждаются только мутации в генах LEP и INS и в генах рецепторов гормонов (LEPR, INSR), которые блокируют экспрессию генов, либо приводят к синтезу неактивных или мало активных белков.
МУТАЦИИ В ГЕНЕ ЛЕПТИНА (LEP)
В настоящее время в гене LEP человека найдены мутации, в гомозиготном состоянии ассоциированные с ожирением. Первую мутацию, g.15348delG, идентифицировали в 1997 г. у детей в семьях выходцев из Пакистана. Эта мутация вызывает сдвиг рамки считывания G133fsX15, что приводит к отсутствию в молекуле лептина С-концевого участка, содержащего Cys [1] (рис. 2). Мутантный белок теряет способность формировать внутримолекулярную дисульфидную связь, необходимую для поддержания правильной третичной структуры гормона и его секреции. Укороченный пептид задерживается в клетках, где подвергается деградации. У носителей гомозиготной мутации лептин отсутствует, у них развивается тяжелое ожирение с нарушением многих физиологических функций [1]. У носителей мутации G133fsX15 в гене LEP существенно снижена жизнеспособность, поэтому в гомозиготном состоянии эта мутация найдена только у детей.
Регулярные инъекции рекомбинантного леп-тина быстро нормализуют нарушенные функции у детей с мутацией g.15348delG [2]. Однако проведение подобной терапии сталкивается с серьезной проблемой. Поскольку мутация, которая приводит к образованию преждевременного стоп-кодона, "ликвидирует" лептин, то в период эмбрионального развития, по всей вероятности, не формируется иммунотолерантность к лептину.
i:
21 JZ
СП
&
-О
m S
13 2
13
in bJ
m &
d
а
m
0
Ü Л
0
2
d
К
m m
CD
С117
Лептин
U
41
oo ft
С167
-S —S-
Рис. 2. Расположение мутаций, изменяющих первичную структуру лептина человека.
В дальнейшем к вводимому экзогенному гормону быстро вырабатываются антитела, поэтому для поддержания нормального энергетического баланса дозу лептина приходится увеличивать в несколько раз в течение 1—4 лет [2]. Сообщения о результатах более длительного применения леп-тина пока отсутствуют.
Мутация G133fsX15 в LEP довольно распространена в Пакистане среди лиц с ранним началом тяжелого ожирения. Ее обозначают и как c.398delG [3], и как G133_VfsX14 [4], но в обоих случаях это делеция остатка G в кодоне GGG (Gly133). У выходцев из других стран подобная мутация не описана. Вторая мутация — замена с.313С > Т (p.R105W) — найдена у взрослых выходцев из Турции [5]. При этой мутации кодон CGG(Arg) превращается в TGGfTrp). Ранее замену с.313С > Т в гене Lep обнаружили у мышей ob/ob, у которых эта мутация приводит к превращению CGA(Arg) в терминирующий кодон TGA (p.R105X) [6]. В результате синтезируется укороченный белок, состоящий из 104 аминокислотных остатков (вместо 146 в активном лептине), который, вероятно, не обладает биологической активностью. У мышей с этой мутацией развивается ожирение, бесплодие, поликистоз яичников и СД2, нарушается иммунитет. У человека, в отличие от грызунов, в случае замены С.313С > Т синтезируется лептин нормальной длины, но он задерживается в клетке и не секретируется (показано при помощи трансфекции клеток COS-1 му-тантной кДНК) [5]. Можно допустить, что замена p.R105W приводит к нарушению фолдинга и про-цессинга мутантного лептина в эндоплазматиче-ском ретикулуме и к развитию дефицита циркулирующего в крови гормона. Патологические проявления у больных с этой мутацией менее выражены, чем у мышей ob/ob с заменой с.313С > Т в гене Lep или у детей с мутацией g.1534delG. Многие носители гомозиготной мутации p.R105W умирают в детстве, однако некоторые доживают до зрелого возраста. Вместе с ожирением у них проявляются симптомы инсулинорези-стентности (существенное повышение концен-
трации инсулина натощак и после приема пищи) и задержка полового развития [7].
Применение рекомбинантного лептина позволило в течение многих лет поддерживать сниженную массу тела у взрослых больных и восстановить нарушенные функции [8, 9]. Данные о появлении у таких больных антител к лептину пока отсутствуют, а ежедневные инъекции гормона на протяжении более 10 лет поддерживают у них индекс массы тела (ИМТ) на верхней границе нормы, уменьшают симптомы гипогонадизма и снижают резистентность к инсулину [9, 10]. Возможно, лептин с мутацией p.R105W, хотя и задерживается в адипоцитах, но в период роста и развития он, вероятно, попадает в кровь и представляется иммунной системе в качестве собственного антигена. По аналогии с рез
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.