научная статья по теме N6- -ГАЛОГЕНАЦИЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ СИДНОНИМИНОВ Математика

Текст научной статьи на тему «N6- -ГАЛОГЕНАЦИЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ СИДНОНИМИНОВ»

ДОКЛАДЫ АКАДЕМИИ НАУК, 2015, том 463, № 4, с. 422-426

== ХИМИЯ =

УДК 547.793

К6-а-ГАЛОГЕНАЦИЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ СИДНОНИМИНОВ © 2015 г. А. С. Самарская, И. А. Черепанов, И. А. Годовиков, В. Н. Калинин

Представлено академиком РАН Ю.Н. Бубновым 15.01.2015 г. Поступило 02.02.2015 г.

Разработан препаративный метод синтеза ^-а-галогенацильных производных сиднониминов. Показано, что данные соединения являются удобными интермедиатами для синтеза самых различных ^-а-аминозамещенных и ^-а-тиозамещенных ацильных производных сиднониминов. Полученные производные сиднониминов могут представлять интерес с точки зрения поиска новых физиологически активных веществ.

Б01: 10.7868/80869565215220120

Сиднонимины являются одними из наиболее изученных представителей класса мезоионных гетероциклических соединений [1]. Большой интерес к ним вызван прежде всего широким спектром биологической активности, которую они проявляют. Было показано, что сиднонимины являются эффективными экзогенными донорами N0 [2—4]. На сегодняшний день описаны только несколько представителей ^-а-галогенацильных производных сиднониминов [5]. Реакционная способность этих производных и возможности их применения в синтезе практически не изучены.

Нами показано, что наиболее удобный способ синтеза ^-а-галогенацильных производных сиднониминов — взаимодействие гидрохлоридов сиднониминов (I) с соответствующими хлоран-гидридами а-галогенпроизводных карбоновых кислот в присутствии основания. Этим способом мы получили целый ряд ^-а-галогенацильных производных сиднониминов (II) (табл. 1). Производные II представляют собой относительно устойчивые вещества и могут храниться при комнатной температуре в течение 1 года и более.

Нами была изучена возможность замещения атома галогена в а-положении ^-ацильного заместителя сиднониминов под действием различных нуклеофильных агентов. Оказалось, что ^-а-галогенацильные производные сиднони-минов не реагируют со спиртами и фенолами в присутствии третичных аминов. Использование алкоголятов или фенолятов натрия вызывает

Институт элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова Российской Академии наук, Москва E-mail: cherepanov@ineos.ac.ru

лишь осмоление реакционной смеси, так как сид-нониминовый фрагмент неустойчив к воздействию сильных оснований [1].

Аналогичный результат был получен и при реакции ^-а-галогенацильных производных сиднониминов с С-нуклеофилами — анионами ди-этилмалоната, ацетилацетона и др. При катализе третичными аминами реакция не идет, а при использовании соответствующих натриевых производных происходит разложение сиднониминово-го фрагмента.

Совсем другой результат был получен при использовании в качестве нуклеофильного реагента вторичных аминов. Атом галогена в а-положении ^-ацильного заместителя сиднониминов легко замещается на диалкиламиногруппу при взаимодействии с избытком вторичного амина (табл. 2).

Метод носит общий характер, и диалкилами-ногруппа гладко замещает атом галогена как у первичного, так и у вторичного а-атома углерода ^-ацильного заместителя сиднониминов. Атом брома замещается (реакция протекает за 10— 30 мин) легче атома хлора (1—3 ч) и выход продукта несколько выше (см. Шж и Шз). В целом выходы в этой реакции хорошие и она может быть использована в качестве препаративного метода получения ранее практически неизвестных ^-а-диал-киламинозамещенных ацильных производных сиднониминов.

Мы изучили степень подвижности атома галогена в а-положении остатка карбоновой кислоты ^-ацильного заместителя сиднониминов в сравнении с близкими аналогами. Оказалось, что при аналогичных условиях (кипячение в МеОН), в которых замещение в сиднониминах протекает за 3 ч, в случае а-С1-ацетанилида реакция с избытком морфолина практически не идет. Продукт

Таблица 1. Синтез Ng-a-галогенацильных производных сиднониминов

Hal

R / \ R R'"

' nN

O'

N /

R' O

м

Hal С1ч

Et3N *

n^/~-NH2C1 O 2

O

I

II

Соединение R R' На1 Выход II, % T II °С 1 пл

а СН(СНз)2 Н С1 80 60-62

б СН(СНз)2 Н Br 56 113-114

в СН(СНз)2 СН3 Br 89 73-74

г СН(СНз)2 Ph Br 86 109-110

д СН3СН2 Н С1 76 125-127

е СН3СН2 Н Br 70 144-145

ж СН3СН2 СН3 Br 73 104-105

з СН3СН2 Ph Br 64 130-131

и СН3 Н C1 75 165-166

к СН3 СН3 Br 74 104-105

л СН3 Ph Br 60 132-133

м Н С1 61 66-67

н СН3 Br 55 138-139

о Ph Н С1 92 120-121

п Ph СН3 Br 93 97-98

р Н С1 38 113-114

с СН3 Br 35 124-125

не появляется даже после 3 сут кипячения реакционной смеси.

С1

NH ^O

HN

—X—

MeOH, t

O

N.

NH O

Высокую подвижность атома галогена в ^-а-галогенацильных производных сиднониминов в реакциях нуклеофильного замещения мы объясняем существенным анхимерным содействием отрицательно заряженного экзоциклического атома азота N,5 или сопряженного с ним атома кислорода карбонильной группы.

O

Другим классом реагентов, с которыми ^-а-галогенацильные производные сиднониминов легко вступают в реакцию, являются 8-нуклео-филы. Различного рода алкил-, арил- и гетеро-

арилмеркаптаны замещают атом галогена в присутствии третичного амина в качестве основания с образованием соответствующих а-тиопроиз-водных ^-ацилсиднониминов (IV) (табл. 3).

Таблица 2. Взаимодействие Ng-a-галогенацильных производных сиднониминов с N-нуклеофилами

R

R'

N; /

N.

R

На1

MeOH, Г

N /

N.

R'

)—NR2'

O

O O

III

Соединение R R' На1 R2 NH Выход III, % Тпл III, °C

а СН(СНз)2 Н С1 NH(CHз)2 78 110-111

б СН(СНз)2 Н С1 NH(CHзCH2)2 80 119-120

в СН(СНз)2 Н С1 HN ^O 40 10Э—104

г СН(СНз)2 Н С1 HO 60 1ЭЭ—1Э4

д СН(СНз)2 Ph Br HN ^O 79 Масло

е СН(СНз)2 Ph Br HO 90 107—108

ж СНзСН2 Н С1 NH(CHз)2 50 84—85

з СНзСН2 Н Br NH(CHз)2 75 84—85

и СНзСН2 СНз Br NH(CHзCH2)2 70 Масло

к Н С1 HN ^O 76 11з—114

л Ph Н С1 HN ^O 74 Масло

м Н С1 NH(CHз)2 89 89—90

н СНз Br hN ^O 8з 88—90

При взаимодействии с 8-нуклеофилами природа атома галогена имеет меньшее значение, чем в случае с М-нуклеофилами, и реакция идет одинаково хорошо как с хлор-, так и с бромпроизвод-ными. Выходы соответствующих сульфидов ГУя—о достаточно высокие (60—90%), и этот метод можно рассматривать в качестве препаративного для введения тиоалкильных, тиоарильных и тиогете-рильных заместителей в а-положение М6-ациль-ного заместителя сиднониминов.

Таким образом, разработан препаративный метод синтеза М6-а-галогенацильных производных сиднониминов. Показано, что эти соединения являются удобными интермедиатами для синтеза самых различных М6-а-аминозамещен-

ных и М6-а-тиозамещенных ацильных производных сиднониминов. Полученные соединения могут представлять интерес с точки зрения поиска новых физиологически активных веществ.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Общая методика получения К6-а-галогенациль-ных производных сиднониминов (табл. 1). К суспензии 1 ммоль гидрохлорида сиднонимина (I) в 20 мл хлористого метилена прибавляют 1.2 ммоль хлор-ангидрида а-галогенкарбоновой кислоты и при перемешивании магнитной мешалкой охлаждают до —30°С, прикапывают в течение 15—20 мин раствор 2.3 ммоль триэтиламина в равном количе-

Таблица 3. Взаимодействие Ng-a-галогенацильных производных сиднониминов с S-нуклеофилами

SR''

R R'-

Hal

R R' N;

O N II

O

R''SH, Et(r-Pr)2N _ MeOH, t 1

nN-^ N

IV

O

Соединение

R

R'

Hal

R''

Выход IV, %

Тпл IV, °C

ж

м

СН(СНз)2 СН(СНз)2

СН(СНз)2

СН(СНз)2 СН(СНз)2

СН(СНз)2

СН(СНз)2 СН(СНз)2

СНз

СН(СНз)2

СНзСН2

Ph

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

СНз

Н

СНз

СНз

С1

Br

Br

С1

Br

С1

Br

С1

Br

С1

Br

Br

гл

гл

f N

J

N

СНз

O^ .СН3

O

O

N^ /СНз

S" \,_-СН

з

O

N—N N—N

ч у

S

NH2

~СН3

N—N

--О-

СН3

S' N—N

N=

N

N

N

N

N

N

65

72

49

74

48

61

70

64

82

98

78-80

78-80

1Э2-1Э4

58-60

58-60

125-126

146-147

122-12з

156-157

162—16з

162— 16з

165-166

а

б

в

г

д

е

з

и

к

л

Таблица 3. Окончание

Соединение R R' Hal R'' Выход IV, % Twl IV, °C

н Ph H Cl N-N 85 190 (с разл.)

о Ph H Cl O 56 58-59

стве хлористого метилена при температуре ниже —30°С. Смесь перемешивают еще 1 ч при той же температуре и нагревают до комнатной температуры. Добавляют 1 мл Н20, пропускают через слой А1203, элюируя хлористым метиленом. Растворитель удаляют в вакууме. Продукт II кристаллизуют из смеси изопропанола и петролейного эфира.

Общая методика получения замещенных глициновых производных сиднониминов (табл. 2).

Раствор 1 ммоль М6-а-галогенацильного производного сиднонимина (II) и 3 ммоль вторичного амина в 20 мл метанола кипятят 0.5—3 ч (контроль по ТСХ), охлаждают, добавляют 1 г К2С03, фильтруют, растворитель удаляют в вакууме. Остаток хроматографируют на 8Ю2 (СНС13:Ме0Н:НН3 = = 100:10:1). Продукт III кристаллизуют из смеси изопропанол — петролейный эфир (1:5).

Общая методика получения замещенных ^-тиогликолевых производных сиднониминов (табл. 3). К смеси 1 ммоль соответствующего меркаптана, 1.05 ммоль диизопропилэтиламина и 20 мл метанола добавляют 1 ммоль М6-а-гало-генацильного производного сиднонимина II.

Смесь кипятят 0.5—3 ч до окончания реакции (контроль по ТСХ), охлаждают, добавляют 3 объема воды. Выпавший осадок фильтруют и промывают водой. Хроматографируют на SiO2 (СНС13:Е10Ае = 5:1). Продукт IV кристаллизуют из смеси изопропилового спирта и петролейного эфира (1:5).

Все впервые полученные производные сиднон-иминов полностью охарактеризованы элементным анализом, данными 1Н и 13С ЯМР.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Яшунский В.Г., Холодов Л.Е. Химия сиднониминов // Успехи химии. 1980. Т. 49. № 1. С. 54-91.

2. Dendorfer A. Pharmacology of Nitrates and Other NO Donors // HerZ. 1996. V. 21. № 1. P. 38-41.

3. Schonafinger R. Heterocyclic NO Prodrugs // I1 Farmaco. 1999. V. 54. P. 316.

4. Newton C, Ramsden C. Meso-ionic Heterocycles // Tetrahedron. 1982. V. 38. № 20. P. 2965-3011.

5. Masuda K, Kamiya T, Imashiro Y, Kaneko T. Me-soionic Compounds II. Synthesis of N-Acyl Derivatives of 3-Dialkylaminosydnonimines // Chem. & Pharmaceutic. Bull. 1971. V. 19. № 1. P. 72-79.

Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.

Показать целиком

Пoхожие научные работыпо теме «Математика»