ДОКЛАДЫ АКАДЕМИИ НАУК, 2015, том 463, № 4, с. 422-426
== ХИМИЯ =
УДК 547.793
К6-а-ГАЛОГЕНАЦИЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ СИДНОНИМИНОВ © 2015 г. А. С. Самарская, И. А. Черепанов, И. А. Годовиков, В. Н. Калинин
Представлено академиком РАН Ю.Н. Бубновым 15.01.2015 г. Поступило 02.02.2015 г.
Разработан препаративный метод синтеза ^-а-галогенацильных производных сиднониминов. Показано, что данные соединения являются удобными интермедиатами для синтеза самых различных ^-а-аминозамещенных и ^-а-тиозамещенных ацильных производных сиднониминов. Полученные производные сиднониминов могут представлять интерес с точки зрения поиска новых физиологически активных веществ.
Б01: 10.7868/80869565215220120
Сиднонимины являются одними из наиболее изученных представителей класса мезоионных гетероциклических соединений [1]. Большой интерес к ним вызван прежде всего широким спектром биологической активности, которую они проявляют. Было показано, что сиднонимины являются эффективными экзогенными донорами N0 [2—4]. На сегодняшний день описаны только несколько представителей ^-а-галогенацильных производных сиднониминов [5]. Реакционная способность этих производных и возможности их применения в синтезе практически не изучены.
Нами показано, что наиболее удобный способ синтеза ^-а-галогенацильных производных сиднониминов — взаимодействие гидрохлоридов сиднониминов (I) с соответствующими хлоран-гидридами а-галогенпроизводных карбоновых кислот в присутствии основания. Этим способом мы получили целый ряд ^-а-галогенацильных производных сиднониминов (II) (табл. 1). Производные II представляют собой относительно устойчивые вещества и могут храниться при комнатной температуре в течение 1 года и более.
Нами была изучена возможность замещения атома галогена в а-положении ^-ацильного заместителя сиднониминов под действием различных нуклеофильных агентов. Оказалось, что ^-а-галогенацильные производные сиднони-минов не реагируют со спиртами и фенолами в присутствии третичных аминов. Использование алкоголятов или фенолятов натрия вызывает
Институт элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова Российской Академии наук, Москва E-mail: cherepanov@ineos.ac.ru
лишь осмоление реакционной смеси, так как сид-нониминовый фрагмент неустойчив к воздействию сильных оснований [1].
Аналогичный результат был получен и при реакции ^-а-галогенацильных производных сиднониминов с С-нуклеофилами — анионами ди-этилмалоната, ацетилацетона и др. При катализе третичными аминами реакция не идет, а при использовании соответствующих натриевых производных происходит разложение сиднониминово-го фрагмента.
Совсем другой результат был получен при использовании в качестве нуклеофильного реагента вторичных аминов. Атом галогена в а-положении ^-ацильного заместителя сиднониминов легко замещается на диалкиламиногруппу при взаимодействии с избытком вторичного амина (табл. 2).
Метод носит общий характер, и диалкилами-ногруппа гладко замещает атом галогена как у первичного, так и у вторичного а-атома углерода ^-ацильного заместителя сиднониминов. Атом брома замещается (реакция протекает за 10— 30 мин) легче атома хлора (1—3 ч) и выход продукта несколько выше (см. Шж и Шз). В целом выходы в этой реакции хорошие и она может быть использована в качестве препаративного метода получения ранее практически неизвестных ^-а-диал-киламинозамещенных ацильных производных сиднониминов.
Мы изучили степень подвижности атома галогена в а-положении остатка карбоновой кислоты ^-ацильного заместителя сиднониминов в сравнении с близкими аналогами. Оказалось, что при аналогичных условиях (кипячение в МеОН), в которых замещение в сиднониминах протекает за 3 ч, в случае а-С1-ацетанилида реакция с избытком морфолина практически не идет. Продукт
Таблица 1. Синтез Ng-a-галогенацильных производных сиднониминов
Hal
R / \ R R'"
' nN
O'
N /
R' O
м
Hal С1ч
Et3N *
n^/~-NH2C1 O 2
O
I
II
Соединение R R' На1 Выход II, % T II °С 1 пл
а СН(СНз)2 Н С1 80 60-62
б СН(СНз)2 Н Br 56 113-114
в СН(СНз)2 СН3 Br 89 73-74
г СН(СНз)2 Ph Br 86 109-110
д СН3СН2 Н С1 76 125-127
е СН3СН2 Н Br 70 144-145
ж СН3СН2 СН3 Br 73 104-105
з СН3СН2 Ph Br 64 130-131
и СН3 Н C1 75 165-166
к СН3 СН3 Br 74 104-105
л СН3 Ph Br 60 132-133
м Н С1 61 66-67
н СН3 Br 55 138-139
о Ph Н С1 92 120-121
п Ph СН3 Br 93 97-98
р Н С1 38 113-114
с СН3 Br 35 124-125
не появляется даже после 3 сут кипячения реакционной смеси.
С1
NH ^O
HN
—X—
MeOH, t
O
N.
NH O
Высокую подвижность атома галогена в ^-а-галогенацильных производных сиднониминов в реакциях нуклеофильного замещения мы объясняем существенным анхимерным содействием отрицательно заряженного экзоциклического атома азота N,5 или сопряженного с ним атома кислорода карбонильной группы.
O
Другим классом реагентов, с которыми ^-а-галогенацильные производные сиднониминов легко вступают в реакцию, являются 8-нуклео-филы. Различного рода алкил-, арил- и гетеро-
арилмеркаптаны замещают атом галогена в присутствии третичного амина в качестве основания с образованием соответствующих а-тиопроиз-водных ^-ацилсиднониминов (IV) (табл. 3).
Таблица 2. Взаимодействие Ng-a-галогенацильных производных сиднониминов с N-нуклеофилами
R
R'
N; /
N.
R
На1
MeOH, Г
N /
N.
R'
)—NR2'
O
O O
III
Соединение R R' На1 R2 NH Выход III, % Тпл III, °C
а СН(СНз)2 Н С1 NH(CHз)2 78 110-111
б СН(СНз)2 Н С1 NH(CHзCH2)2 80 119-120
в СН(СНз)2 Н С1 HN ^O 40 10Э—104
г СН(СНз)2 Н С1 HO 60 1ЭЭ—1Э4
д СН(СНз)2 Ph Br HN ^O 79 Масло
е СН(СНз)2 Ph Br HO 90 107—108
ж СНзСН2 Н С1 NH(CHз)2 50 84—85
з СНзСН2 Н Br NH(CHз)2 75 84—85
и СНзСН2 СНз Br NH(CHзCH2)2 70 Масло
к Н С1 HN ^O 76 11з—114
л Ph Н С1 HN ^O 74 Масло
м Н С1 NH(CHз)2 89 89—90
н СНз Br hN ^O 8з 88—90
При взаимодействии с 8-нуклеофилами природа атома галогена имеет меньшее значение, чем в случае с М-нуклеофилами, и реакция идет одинаково хорошо как с хлор-, так и с бромпроизвод-ными. Выходы соответствующих сульфидов ГУя—о достаточно высокие (60—90%), и этот метод можно рассматривать в качестве препаративного для введения тиоалкильных, тиоарильных и тиогете-рильных заместителей в а-положение М6-ациль-ного заместителя сиднониминов.
Таким образом, разработан препаративный метод синтеза М6-а-галогенацильных производных сиднониминов. Показано, что эти соединения являются удобными интермедиатами для синтеза самых различных М6-а-аминозамещен-
ных и М6-а-тиозамещенных ацильных производных сиднониминов. Полученные соединения могут представлять интерес с точки зрения поиска новых физиологически активных веществ.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
Общая методика получения К6-а-галогенациль-ных производных сиднониминов (табл. 1). К суспензии 1 ммоль гидрохлорида сиднонимина (I) в 20 мл хлористого метилена прибавляют 1.2 ммоль хлор-ангидрида а-галогенкарбоновой кислоты и при перемешивании магнитной мешалкой охлаждают до —30°С, прикапывают в течение 15—20 мин раствор 2.3 ммоль триэтиламина в равном количе-
Таблица 3. Взаимодействие Ng-a-галогенацильных производных сиднониминов с S-нуклеофилами
SR''
R R'-
Hal
R R' N;
O N II
O
R''SH, Et(r-Pr)2N _ MeOH, t 1
nN-^ N
IV
O
Соединение
R
R'
Hal
R''
Выход IV, %
Тпл IV, °C
ж
м
СН(СНз)2 СН(СНз)2
СН(СНз)2
СН(СНз)2 СН(СНз)2
СН(СНз)2
СН(СНз)2 СН(СНз)2
СНз
СН(СНз)2
СНзСН2
Ph
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
СНз
Н
СНз
СНз
С1
Br
Br
С1
Br
С1
Br
С1
Br
С1
Br
Br
гл
гл
f N
J
N
СНз
O^ .СН3
O
O
N^ /СНз
S" \,_-СН
з
O
N—N N—N
ч у
S
NH2
~СН3
N—N
--О-
СН3
S' N—N
N=
N
N
N
N
N
N
65
72
49
7з
74
48
61
70
64
82
98
78-80
78-80
1Э2-1Э4
58-60
58-60
125-126
146-147
122-12з
156-157
162—16з
162— 16з
165-166
а
б
в
г
д
е
з
и
к
л
Таблица 3. Окончание
Соединение R R' Hal R'' Выход IV, % Twl IV, °C
н Ph H Cl N-N 85 190 (с разл.)
о Ph H Cl O 56 58-59
стве хлористого метилена при температуре ниже —30°С. Смесь перемешивают еще 1 ч при той же температуре и нагревают до комнатной температуры. Добавляют 1 мл Н20, пропускают через слой А1203, элюируя хлористым метиленом. Растворитель удаляют в вакууме. Продукт II кристаллизуют из смеси изопропанола и петролейного эфира.
Общая методика получения замещенных глициновых производных сиднониминов (табл. 2).
Раствор 1 ммоль М6-а-галогенацильного производного сиднонимина (II) и 3 ммоль вторичного амина в 20 мл метанола кипятят 0.5—3 ч (контроль по ТСХ), охлаждают, добавляют 1 г К2С03, фильтруют, растворитель удаляют в вакууме. Остаток хроматографируют на 8Ю2 (СНС13:Ме0Н:НН3 = = 100:10:1). Продукт III кристаллизуют из смеси изопропанол — петролейный эфир (1:5).
Общая методика получения замещенных ^-тиогликолевых производных сиднониминов (табл. 3). К смеси 1 ммоль соответствующего меркаптана, 1.05 ммоль диизопропилэтиламина и 20 мл метанола добавляют 1 ммоль М6-а-гало-генацильного производного сиднонимина II.
Смесь кипятят 0.5—3 ч до окончания реакции (контроль по ТСХ), охлаждают, добавляют 3 объема воды. Выпавший осадок фильтруют и промывают водой. Хроматографируют на SiO2 (СНС13:Е10Ае = 5:1). Продукт IV кристаллизуют из смеси изопропилового спирта и петролейного эфира (1:5).
Все впервые полученные производные сиднон-иминов полностью охарактеризованы элементным анализом, данными 1Н и 13С ЯМР.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Яшунский В.Г., Холодов Л.Е. Химия сиднониминов // Успехи химии. 1980. Т. 49. № 1. С. 54-91.
2. Dendorfer A. Pharmacology of Nitrates and Other NO Donors // HerZ. 1996. V. 21. № 1. P. 38-41.
3. Schonafinger R. Heterocyclic NO Prodrugs // I1 Farmaco. 1999. V. 54. P. 316.
4. Newton C, Ramsden C. Meso-ionic Heterocycles // Tetrahedron. 1982. V. 38. № 20. P. 2965-3011.
5. Masuda K, Kamiya T, Imashiro Y, Kaneko T. Me-soionic Compounds II. Synthesis of N-Acyl Derivatives of 3-Dialkylaminosydnonimines // Chem. & Pharmaceutic. Bull. 1971. V. 19. № 1. P. 72-79.
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.