ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК, 2007, том 77, № 10, с. 867-874
НАУКА ^^^^^^^^^^^^^^ И ОБЩЕСТВО
Некоторые лекарственные препараты помимо целенаправленного положительного действия оказывают и побочные эффекты, приводящие к нежелательным последствиям при длительном медикаментозном лечении больных. К таким эффектам в первую очередь следует отнести токсичность, характерную для сильнодействующих лекарств, применяемых в химиотерапии онкологических и других тяжёлых заболеваний. В связи с этим по-прежнему актуальной остаётся проблема поиска малотоксичных фармаконов с высокой терапевтической активностью. В публикуемой ниже статье излагается сущность нового подхода к разработке низкодозных лекарственных препаратов, основанного на использовании метода клатрирования (комплексообразования) фармаконов с природными веществами, называемыми гликозидами. Созданные таким путём лекарственные композиции имеют существенно меньшую терапевтическую дозу активно действующей субстанции, а следовательно, менее токсичны и к тому же обладают рядом новых полезных свойств.
НА ПУТИ К НИЗКОДОЗНЫМ ЛЕКАРСТВАМ
Т. Г. Толстикова, А. Г. Толстиков, Г. А. Толстиков
Разработка лекарственных препаратов и освоение их практической медициной - сложные, взаимосвязанные на протяжении длительного времени процессы. Нередко выясняется, что чем перспективнее проявил себя тот или иной препарат, тем более (как это ни кажется удивительным) усиливается стремление к улучшению его свойств. Если оставить в стороне от обсуждения такие явные причины этого стремления, как желание избавиться от вредных побочных эффектов препарата или (в случае антибиотических и противовирусных средств) преодолеть устойчивость микроорганизмов и вирусов, то на передний план выступает вполне понятная и естественная тяга к надёжному закреплению достигнутого успеха.
В современной медицинской химии определились два основных подхода к улучшению свойств лекарственных препаратов. Первый, характеризующийся бережным отношением к химической структуре "препарата-удачи", исходит из того, что не очень значительные её изменения приведут к веществам-модификантам, которые будут проявлять требуемую активность в более низких
дозах, чем исходный препарат. Кроме того, могут оправдаться надежды на появление у веществ-мо-дификантов новых полезных свойств, в особенности существенного снижения токсического эффекта. Второй подход не предусматривает никаких изменений химической структуры "препарата-удачи". Он основан на создании лекарственных форм, в составе которых фармакон защищается от преждевременной деструкции под действием метаболических процессов в живом организме, обретает повышенные транспортные возможности и более чётко выраженное сродство к активным центрам рецепторов.
Критически сопоставляя оба подхода, заметим, что первый из них, получивший широкое распространение в последние десятилетия, с большим успехом используется для усовершенствования препаратов особой социальной значимости и высокой себестоимости. Такими часто бывают препараты, синтезируемые из природного (растительного, микробиального, животного) сырья. Например, основа противоопухолевого препарата паклитаксела - алкалоид таксола, получаемый из метаболита 10-деацетилбаккатина,
ТОЛСТИКОВА Татьяна Генриховна -доктор биологических наук, руководитель лаборатории фармакологических исследований Новосибирского института органической химии им. Н.Н. Ворож-цова СО РАН. ТОЛСТИКОВ Александр Генрихович - член-корреспондент РАН, главный научный сотрудник Института нефтехимии и катализа РАН. ТОЛСТИКОВ Генрих Александрович -академик, советник РАН.
O
RO
O
kA
O
Ph^ NH O
OAc ''OCOPh
O
Л
OH
(H3C)2NH2C
/ O
O
HO
O
Ph^ NH O
F
OAc OCOPh
DJ 927
Рис. 1. Таксол (R=H) и его производные - таксопрек-син (R = COCH2(CH2CH=CH)6C2H5) и препарат DJ 927
который содержится в хвое дерева тисса ягодного Taxus baccata, имеет себестоимость более 300 тыс. долл. за 1 кг. Синтетические трансформации таксола, не затрагивающие тетрациклический остов молекулы - носителя базовых фармакологических свойств, тем не менее могут отличаться сложностью структуры модифицирующего фрагмента. В частности, препарат таксопрексин (рис. 1), проходящий вторую фазу клинической апробации, получен путём довольно простой синтетической операции и является эфиром таксола и поли-еновой кислоты. Напротив, синтез испытуемого в клинике препарата DJ 927 потребовал более серьёзного изменения структуры таксола. В настоящее время существуют обнадёживающие данные клинических испытаний для десятка новых производных таксола, а более 20 производных находятся в стадии доклинических исследований. Интерес к структурным модификациям таксола обусловлен не высокой себестоимостью, а уникальностью фармакологической активности, поставившей его во главу нового класса канцеро-статиков, действующих по механизму, связанному с контролем полимеризации тубулина.
Весьма поучительна история разработки препаратов для лечения малярии. Согласно статистике, малярией болеют несколько сот миллионов человек, а около 2 млрд. постоянно находятся в зоне риска. Драматизм ситуации заключается в том, что возникает всё большее число штаммов возбудителя этой болезни Plasmodium falciparum, устойчивых к таким зарекомендовавшим себя препаратам, как хинин, хлорохин, мефлохин. Значительный успех достигнут в рамках программы борьбы с малярией, объявленной правитель-
ством Китайской Народной Республики в конце минувшего столетия. Изучив средства традиционной медицины, описанные в iIl-IV в. н.э., китайские исследователи установили, что широко распространённое на азиатском материке растение полынь однолетняя Artemisia annua L. генерирует метаболит, названный впоследствии артемизи-нин. Это вещество действует против любых штаммов возбудителя малярии. Механизм действия, связанный с наличием в молекуле артеми-зинина перекисной (-0-0-) группировки, полностью исключает всякую возможность обороны со стороны возбудителя.
Об особом месте в ряду противомалярийных средств, которое быстро занял артемизинин, можно судить по тому, что его производство из дикорастущей полыни в Китае и Вьетнаме превысило 10 т в год. Объём заготовок и переработки растительного сырья легко оценить с учётом содержания в нём целевого соединения на уровне 0.1-0.2% от сухого веса. Нелишне заметить, что однолетняя полынь весьма оперативно введена в культуру США.
Производимый в промышленном масштабе артемизинин преимущественно используется для получения синтетических модификаций с повышенной растворимостью в воде и, как следствие, более сильной активностью. Как и в случае таксола, введение заместителей, обеспечивающих во-дорастворимость, не затрагивает базовый остов молекулы артемизинина (рис. 2). Исследования, связанные с синтетическими модификантами артемизинина, получили в мире широкий размах. Даже в странах благополучной Европы оценили потенциальную опасность возврата давних времён, когда малярия уносила здоровье и жизни десятков и сотен тысяч европейцев.
При всей успешности методов усовершенствования лекарственных препаратов на основе первого подхода, нужно иметь в виду, что модифи-канты - это новые препараты, требующие полного цикла фармакологических исследований. Привлекательность второго подхода состоит в том, что используются композиции известных, клинически обстоятельно апробированных препаратов с нетоксичными веществами. Последние, обычно не обладая базовой активностью, служат для того, чтобы, связываясь в комплекс с фармаконом, обеспечить ему защиту от метаболизма, более совершенный транспорт и повышенное сродство к рецепторам. Чрезвычайно важным является то обстоятельство, что применение известных веществ позволяет резко снизить затраты на доклинические исследования и клиническую апробацию композиций.
Согласно последним данным, тщательные исследования проходят комплексы таксола и других дорогостоящих растительных канцеростатиков с
природными и синтетическими полимерами гиа-луроновой и поли-Ь-глутаминовой кислотами, полиакриламидами, поливинилпирролидоном, а также олигосахаридами. Среди последних особо следует отметить циклодекстрины (чаще всего в-циклодекстрин) и их производные с катионоид-ными или анионоидными группировками. Однако практическая реализация препаратов, включающих циклодекстрины, часто вызывает настороженное отношение, что связано с определённо существующими и не до конца изученными токсическими свойствами этих циклоолигосахаридов.
Корень солодок голой и уральской (Glycyrrhy-za glabra L., Gl. uralensis) относится к числу наиболее древних из описанных в хрониках лечебных средств. Главный метаболит корня - тритерпено-вый гликозид глицирризиновая кислота, содержание которой в сырье доходит до 25%, - обладает удивительно разнообразной фармакологической активностью и низкой токсичностью. Этим обусловлен неугасающий интерес исследователей к её химии и фармакологии. Немаловажной причиной интереса является также доступность глицирризиновой кислоты, определяемая весьма существенными объёмами заготовок солодкового корня. Например, в 1987 г. один из главных поставщиков корня на мировой рынок - СССР - заготовил более 20 тыс. т корня [1].
На протяжении ряда лет исследуя химию и фармакологию глицирризиновой кислоты, мы пришли к выводу, что она принадлежит к пока ещё малочисленной группе биологически активных природных метаболитов, имеющих уникальное сочетание свойств [2]. Как типичный (весьма вероятно, и выдающийся) представитель веществ этой группы глицирризиновая кислота, с одной стороны, продемонстрировала редкую отзывчивость на структурные изменения, позволяющие получать модификанты с богатым выбором фармакологических свойств, с другой - проявила себя как комплексообразователь фармаконов. Таким образом, эта кислота является почти идеальным объектом для приложения обоих подходов, призванных улучшить фармакологические свойства препаратов.
Обладая противовирусной активностью, в том числе свойствами ингибитора репродукции вирусов иммунодефицита человека (ВИЧ-1), человеческого герпеса (HHV-6, HHV-7), гепатитов B и C, глицирризиновая кислота показала вы
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.