УСПЕХИ СОВРЕМЕННОЙ БИОЛОГИИ, 2012, том 132, № 5, с. 435-447
УДК 578.22; 578.822; 620.3; 615.4
НАНОЧАСТИЦЫ: ПЕРСПЕКТИВЫ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ В МЕДИЦИНЕ И ВЕТЕРИНАРИИ
© 2012 г. Е. У. Мартынова, Е. Н. Козлов, Д. В. Муха
Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт общей генетики
им. Н. И. Вавилова РАН, Москва E-mail: transpozaza@rambler.ru
Дана характеристика различных типов наночастиц, разрабатываемых для использования в медицинской и ветеринарной практиках. Описаны способы модификации наночастиц, позволяющие придавать им заданные свойства. Отдельно охарактеризован тип наночастиц на основе вирусов и представлены преимущества использования данного типа наночастиц для разработки на их основе лекарственных препаратов и вакцин. Предложен новый тип наночастиц на основе денсовируса рыжего таракана (BgDNV) для разработки вакцинных препаратов и клетка-специфичных нано-транспортеров.
Ключевые слова: наночастицы, доставка лекарственных препаратов, доставка вакцинных препаратов, направленная доставка, модификация наночастиц, мультифункциональные системы, вирусные наночастицы, парвовирусы, денсовирусы.
Современная медицина предъявляет все возрастающие требования к созданию эффективных лекарственных средств, позволяющих проводить терапию с наименьшими побочными эффектами, разработке высокоточных методов для быстрой и возможно более ранней диагностики, созданию средств профилактики и предотвращения заболеваний. Одним из главных путей реализации этих требований является внедрение в медицинскую практику результатов биомедицинских исследований.
Данные исследования включают в себя глубокое изучение молекулярных процессов, лежащих в основе функционирования организма в норме и патологии с целью разработки новых более совершенных и эффективных лекарственных средств, методов диагностики, профилактики и лечения. Эффективной реализации в практике полученных знаний в значительной степени способствуют нанотехнологии. Одним из важнейших направлений применения возможностей нанотехнологий в современной медицине служит создание терапевтических средств и средств диагностики, ряд которых находится на завершающих стадиях разработки, проходит тестирование либо уже применяется в клинической практике.
В основе данных разработок лежит, главным образом, применение наночастиц (НЧ), на поверхности которых возможно производить сборку раз-
личных функциональных компонентов, включая лекарственные вещества, средства визуализации очагов патологии и компоненты, обеспечивающие эффективную доставку НЧ в целевые участки организма.
Важным свойством НЧ, делающим их удобными для применения в медицинской практике, служит их размер, составляющий от 1 до 100 нм. Столь малый размер НЧ позволяет им непосредственно взаимодействовать с биомолекулами на поверхности и внутри клеток и, таким образом, приобретать способность, например, к диагностированию заболевания или доставке лекарственного препарата в клетки определенного типа [18]. Кроме того, при создании НЧ с заданными свойствами существует возможность контроля их строения вплоть до трехмерной структуры каждой отдельной составляющей молекулы. Еще одним важным свойством НЧ является возможность создания на их основе "мультифункциональных" систем.
Применение НЧ в качестве носителей для лекарственных веществ позволяет значительно повысить эффективность конкретного препарата и преодолевать затруднения, связанные с возникновением побочных эффектов и необходимостью единовременного введения больших доз. Это связано с тем, что размер и свойства собственно НЧ, а также использование модифицированных
частиц позволяет направлять доставку лекарственного вещества в конкретные специфические точки организма, ограничивая его неспецифическое распространение, подбирать необходимую оптимальную дозу препарата и продлевать время удержания его в организме. Применение НЧ в качестве носителей дает возможность использовать лекарственные вещества, характеризующиеся низкой растворимостью или нерастворимые в воде, характеризующиеся низкой биодоступностью, нестабильные и токсичные вещества. Это обусловливается как свойствами самих частиц, так и тем фактом, что применение НЧ в качестве носителей способствует более эффективному захвату лекарственных веществ клетками [25, 42].
Системы доставки с применением НЧ обладают преимуществами для использования при создании препаратов на основе $1ЯКА, пептидов и белков. Это обусловливается способностью нано-частиц значительно облегчать проникновение активных препаратов макромолекулярной природы в клетку, за счет увеличения вероятности прохода через мембрану клеток, а также уменьшения вероятности деградации в эндосомальном компарт-менте [64].
Еще одним важным преимуществом нано-частиц является их способность преодолевать физиологические барьеры, например, гемато-ре-тинальный барьер [42] и гемато-энцефалический барьер, что дает возможность, например, доставки антивирусных препаратов в клетки нервной системы [70, 94].
Кроме того, НЧ-носители предоставляют возможность использования широкого спектра способов введения препарата, в том числе, внутриглазное, назальное, пульмональное, которые невозможно использовать в случае привычных лекарственных средств [42].
ОСНОВНЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ ПРИМЕНЕНИЯ НАНОЧАСТИЦ В МЕДИЦИНЕ И ВЕТЕРИНАРИИ
Двумя основными направлениями исследований, связанных с разработкой и внедрением в практику средств диагностики и терапии на основе НЧ в медицине в настоящее время служит создание препаратов для лечения и диагностики вирусных и онкологических заболеваний. Исследования в данной области проводятся в следующих направлениях:
- усовершенствование и повышение эффективности существующих лекарственных препаратов;
- разработка агентов, позволяющих in vivo прослеживать эффективность терапевтических средств и осуществлять контроль над неблагоприятными побочными эффектами;
- создание средств, позволяющих детектировать на молекулярном уровне изменения, лежащие в основе патогенеза;
- создание систем для визуализации пораженных клеток и тканей, диагностики и мониторинга течения заболевания (биомаркирование), в том числе разработка контрастирующих агентов для магнитно-резонансных исследований;
- разработка систем для направленной доставки средств визуализации и лечения в искомые клетки и ткани, в том числе, средств для осуществления генной терапии [25, 38].
Необходимо отметить, что, в целом, в случае терапии вирусных заболеваний используются в основном немодифицированные НЧ и неадресная доставка препаратов, при этом исследования направлены главным образом на увеличение эффективности действия существующих лекарственных средств за счет увеличения их биодоступности, опосредованной свойствами НЧ. В то же время в случае терапии онкологических заболеваний основным направлением исследований является создание интегрированных направленных "мультифункциональных" нано систем для одновременной диагностики, биомаркирования и лечения [72]. При этом одной из важнейших задач в рамках разработки средств терапии опухолевых заболеваний является поиск путей адресной доставки подобных "мультифункциональных" НЧ и более эффективного их распределения и накопления в специфических тканях.
Существует два основных пути доставки терапевтических и диагностических средств в опухолевые клетки. Первый - это пассивная доставка, в случае которой НЧ сами по себе способны достигнуть целевого участка благодаря присущим им специфическим свойствам (размеру, липо-фильности и т.д.). В настоящее время одним из основных подходов для пассивной доставки препаратов в солидные опухоли является использование EPR-эффекта (эффект повышенной проницаемости и удержания). Для опухолевых тканей характерно возникновение патологий в структуре кровеносных сосудов, проявляющихся появлением 300-700 нм просветов в стенках сосудов и затрудненным лимфатическим оттоком, а также
повышенной концентрацией молекулярных факторов, увеличивающих их пропускную способность. Это позволяет макромолекулам белковой и липидной природы, в том числе, и НЧ, характеризующимся соответствующим размером, проникать через кровеносное русло и накапливаться в прилежащих тканях [9, 38, 46, 47]. Кроме того, соответствующий размер обусловливает возможность НЧ захватываться М-клетками Пейеровых бляшек, находящихся в желудочно-кишечном тракте и, таким образом, доставляться непосредственно к клеткам лимфатической системы, что играет важную роль для доставки препаратов в районы метастазов [42].
Второй путь - это активная доставка, опосредуемая различными модификациями поверхности НЧ молекулами, действующими по принципу "лиганд-рецептор" и направляющими к целевым клеткам определенного типа, либо путем использования НЧ, модифицированных так, что они становятся чувствительными к стимулам физической природы (магнитное поле, рН) [7, 28, 37].
Еще одним значимым направлением использования НЧ является разработка на их основе носителей для создания усовершенствованных вакцинных препаратов. Одним из примеров может служить создание противогриппозной вакцины на основе липосом [55]. Для получения вакцинного препарата искомые пептидные антигены, а в некоторых случаях также вспомогательные имму-но стимулирующие вещества, позволяющие усиливать и контролируемо направлять иммунный ответ по пути гуморального или клеточного, ко-валентно или физически ассоциируются с НЧ-но-сителями. Применение НЧ для доставки вакцин обеспечивает защиту антигена от деградации, способствует более эффективному захвату и про-цессированию антигена антиген-презентирую-щими клетками, в том числе за счет модификации поверхности НЧ лигандами, обеспечивающими направленную доставку в антиген-презентирую-щие клетки, а также может дополнительно стимулировать иммунный ответ [19]. Следует отметить, что указанное выше свойство НЧ - способность захватываться М-клетками Пейеровых бляшек -имеет большое значение для доставки вакцинных препаратов в клетки лимфатической системы при оральном введении и позволяет разрабатывать на их основе "съедобные" вакцины. Поверхность НЧ может дополнительно модифицироваться ли-гандами к
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.