БИОХИМИЯ, 2G12, том 77, вып. 4, с. 493 - 5GG
УДК 577.121
НАРУШЕНИЯ МЕТАБОЛИЗМА И ВЗАИМОСВЯЗЬ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ В ЛОБНО-ТЕМЕННОЙ КОРЕ МОЗГА ПРИ ТЯЖЕЛОЙ ЧЕРЕПНО-МОЗГОВОЙ ТРАВМЕ. ИССЛЕДОВАНИЕ МЕТОДОМ ЛОКАЛЬНОЙ 1Н МАГНИТНО-РЕЗОНАНСНОЙ СПЕКТРОСКОПИИ
© 2012 г. Н.А. Семенова1*, Т.А. Ахадов2, А.В. Петряйкин2, С.С. Сидорин2,1, А.В. Луковенков1, С.Д. Варфоломеев1
1 Институт биохимической физики им. Н.М. Эмануэля РАН, 119334Москва, ул. Косыгина, 4; факс: +7(495)137-4101, электронная почта: nmr-semen@mail.ru
2 НИИ неотложной детской хирургии и травматологии, 119180, Москва, ул. Б. Полянка, 22; факс: +7(495)959-5237
Поступила в редакцию 22.09.11 После доработки 26.12.11
Методом 'Н магнитно-резонансной спектроскопии (МРС) установлено, что неповрежденная по данным диагностической магнитно-резонансной томографии (МРТ) лобно-теменная кора мозга человека в подост-ром периоде после тяжелой черепно-мозговой травмы (ЧМТ) характеризуется статистически достоверным снижением уровня #-ацетиласпартата (МАЛ), увеличением уровней миоинозитола (т1), холинсодержащих соединений (СИо), креатина и фосфокреатина (Сг). Обнаружены корреляционные связи между концентрациями Сг, СИо и МАЛ. Предложена схема метаболических процессов в нейронах, объединяющая эти соединения.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: магнитно-резонансная спектроскопия, ЧМТ, лобно-теменная кора.
Работа метаболических цепей в живом, функционирующем мозге, обеспечивающая биологические функции центральной нервной системы (ЦНС), является одной из наименее исследованных проблем. Магнитно-резонансная спектроскопия (МРС) — неинвазивный метод, который дает возможность изучать биохимические процессы в органах и тканях in vivo. Современные медицинские магнитно-резонансные томографы с высокой напряженностью постоянного магнитного поля (3Т) позволяют получать хорошо разрешенные спектры метаболитов в малых локальных объемах тканей мозга in vivo и определять концентрации этих веществ в ди-
Принятые сокращения: МРС — магнитно-резонансная спектроскопия; МРТ — магнитно-резонансная томография; ШКГ — шкала комы Глазго; ЧМТ — черепно-мозговая травма; NAA — #-ацетиласпартат; Cho — холин-содержащие соединения; Сг — фосфокреатин + креатин; ml — миоинозитол; Glx — глутамин + глутамат; PCho — фосфохолин; ДАП — диффузно-аксональное повреждение; Lac — лактат; SaDMet — S-аденозилметионин. * Адресат для корреспонденции.
намике метаболических процессов. Изменения концентраций метаболитов служат прижизненными индикаторами нарушений важнейших путей обмена веществ в различных структурах мозга при патологических состояниях, дают информацию об особенностях метаболических процессов нейронов и глиальных клеток в норме и патологии [1, 2].
В 1Н МРС спектрах нормального мозга человека наблюдают сигналы метильных групп хо-линсодержащих соединений (Cho, S = 3,2 м.д., S — химический сдвиг), фосфокреатина + креатина (Сг, S = 3,0 м.д.), ^-ацетильной группы ^-ацетиласпартата (NAA, S = 2,0 м.д.), сигнал 1,3,4,6 — протонов инозитольного кольца миоинозитола (mI, S = 3,56 м.д.), глутамина + глута-мата (Glx, а-СН, S = 3,75 м.д.) [1—3].
Метаболизм и роль, которую исполняют в клетках и тканях эти соединения, для большинства из них известны. Так, основной функцией креатинкиназной системы, в которую входят креатин и фосфокреатин, является поддержание стационарного уровня АТР в клетках.
Глутамат — возбуждающий нейромедиатор, глутамин — предшественник глутамата и продукт переаминирования глутамата. Cho и ml — участники липидного обмена, ml участвует также в процессах, включающих в себя инози-тол-полифосфатные вторичные мессенджеры [3]. Сигнал ml используется как неинвазивный маркер астроцитов [3, 4]. До сих пор полностью не выяснено, какая роль принадлежит NAA, но установлено, что в измеряемых количествах NAA присутствует исключительно в нейронах, и концентрация NAA пропорциональна содержанию функционально полноценных нейронов. Поэтому сигнал NAA в спектрах мозга in vivo используется как маркер функционально полноценных нейронов [5].
Прижизненное определение уровней про-тонсодержащих метаболитов в различных структурах мозга человека имеет исключительную ценность для диагностики и прогноза заболеваний ЦНС, поскольку многие из этих заболеваний отличаются высокой внутрипопуляци-онной вариабельностью клинических симптомов и изменчивостью клинических признаков в процессе развития болезни. При отсутствии в настоящее время надежных биологических маркеров для большинства этих болезней данные МРС являются прямыми диагностическими индикаторами патологии [5—7]. Кроме того, возможность прижизненного и одновременного определения концентраций перечисленных выше метаболитов в функционирующей церебральной структуре открывает перспективы исследований биохимических процессов in vivo, до сих пор малоизученных.
В клинических исследованиях, посвященных анализу протонных спектров мозга при черепно-мозговой травме (ЧМТ), основное внимание сосредоточено на нейрональном маркере NAA и поиске прогностически значимых маркеров степени тяжести и исхода ЧМТ. Обнаружено соответствие между исходом травмы и значениями NAA/Cr в области валика мозолистого тела у пациентов с разными показателями исходов ЧМТ по шкале комы Глазго (ШКГ) [8]. Установлена корреляция между содержанием NAA в неповрежденных по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) лобных и затылочных долях и показателем сознания по ШКГ [9]. Обзор опубликованных до 2006 г. результатов МРС исследований мозга детей в различных структурах мозга позволил авторам [10] сделать вывод, что неврологический дефицит и когнитивные нарушения вследствие ЧМТ коррелируют со снижением NAA и накоплением Cho. Показано, что при легкой ЧМТ (14 баллов по ШКГ) общая концентрация NAA в мозге снижается на
12% [11, 12]. Исследования тяжелой ЧМТ выявили уменьшение NAA и увеличение Cho в неповрежденном по данным МРТ белом веществе, что, по мнению авторов [13], является признаком диффузного аксонального повреждения (ДАП). Достоверных изменений Cho и Cr в белом веществе при ЧМТ различной степени тяжести не найдено [8]. Согласно [14], снижение NAA в белом веществе мозга отражает потерю функциональной активности нейронов вследствие ДАП. Показано [15], что у детей в неизмененной, по данным МРТ, коре больших полушарий мозга уменьшение NAA/Cr соответствует степени тяжести ЧМТ. В обзоре [16] приведены результаты целого ряда исследований, которые выявили снижение NAA в сером веществе затылочных долей в остром периоде ЧМТ. По данным [17], в сером веществе надвентрикулярной области мозга пациентов с ЧМТ средней тяжести снижен Glx, а в белом веществе повышен Cr. В затылочных долях мозга детей с ЧМТ отмечен рост Glx, однако ни один из спектральных показателей (NAA, Cho, Cr, mI, Glx) не связан с исходом заболевания [18]. Те же авторы наблюдали, что повышенный уровень mI в затылочных долях мозга детей в остром периоде тяжелой ЧМТ свидетельствует о неблагоприятном исходе заболевания [19]. У пациентов с вторичной кортикальной атрофией, вызванной тяжелой и средней ЧМТ, выявлено снижение NAA в мозолистом теле, обусловленное, как предполагают авторы [20], гибелью аксонов. Появление сигнала лактата (Lac), отмеченное в ряде исследований мозга после ЧМТ, свидетельствует об активации анаэробного церебрального метаболизма глюкозы в ранней посттравматической стадии; в подостром периоде Lac возникает вследствие развития воспалительных процессов [16, 23]. По данным [21], наличие Lac указывает на неблагоприятный исход посттравматической болезни. По данным [22], снижение NAA и рост Lac в остром и подостром периоде ЧМТ у детей коррелируют с оценками неврологического дефицита в отдаленном периоде посттравматической болезни.
Экспериментальные модели ЧМТ дают возможность сопоставить данные МРС с результатами инвазивных методов исследования и выявить клеточные механизмы поражения мозга при ЧМТ. Снижение NAA, Cr, Cho, mI и глута-мата непосредственно после ЧМТ в зоне пери-фокального отека в мозге крыс отражает обнаруженное гистологическим анализом поражение нервной ткани; рост Cho и mI на 7 сутки после ЧМТ вызван активацией глии и пролиферацией глиальных клеток, а рост NAA — восстановлением функции митохондрий нейронов [24].
В спектрах пораженной ткани появляется и к 7 суткам после ЧМТ достигает максимальной интенсивности сигнал Lac, что авторы [24] связывают с воспалительными процессами и активацией глии. В расположенном контралатераль-но объеме нетравмированного полушария обнаружена умеренная активация астроглии, однако спектральных изменений не отмечается [24].
Таким образом, согласно большинству исследований, ЧМТ вызывает снижение NAA в различных структурах мозга, неповрежденных по данным диагностической МРТ. Уменьшение NAA в белом веществе является признаком ДАП. Данные, полученные на крысах [24, 25], позволяют считать обратимое снижение NAA при ЧМТ следствием обратимого нарушения синтеза АТФ в митохондриях нейронов. Результаты анализа влияния ЧМТ на уровень Cho неоднозначны, Cr, ml, Glx, Lac при ЧМТ исследованы недостаточно.
Сигналы NAA, Cr и Cho, присутствующие в любом спектре неизмененной, по данным МРТ, ткани мозга вне зависимости от методики получения спектра (длинное или короткое время эхо), рассматриваются либо как клеточные маркеры, либо как маркеры отдельных, не связанных друг с другом метаболических потоков. Мы показали, что в коре больших полушарий мозга человека в норме концентрации этих метаболитов взаимозависимы и проанализировали вид зависимостей [26]. Представляется важным выяснить, сохраняется ли связь NAA, Cr и Cho в неповрежденной, согласно диагностической МРТ, коре при ЧМТ.
Целью настоящей работы является анализ протонных спектров нормальной, по данным МРТ, лобно-теменной коры мозга детей с тяжелой ЧМТ, выявление взаимосвязей между уровнями метаболитов и создание схемы метаболических процессов, удовлетворяющей наблюдаемым эффектам.
МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Исследовали 34 пациента в возрасте от 5 до 16 лет (средний возраст 12,7 лет). Группа нормы состояла из 16 человек. Обе группы имели близкие распределения по возрасту и по полу. В гру
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.