БИОФИЗИКА, 2009, том 54, вып.1, с.62-67
===== БИОФИЗИКА СЛОЖНЫХ СИСТЕМ =-= -==
УДК 577.3
НЕЛИНЕЙНЫЙ ХАРАКТЕР АНТИАРИТМИЧЕСКИХ ЭФФЕКТОВ
ЛИДОКАИНА
О 2009 г. A.B. Москаленко
Институт теоретической и экспериментальной биофизики РАН, 142290, Пущино Московской области
E-mail: cardio@avmoskalenkо.ru Поступила в редакцию 22.10.07 г. После доработки 23.06.08 г.
Впервые получено экспериментальное подтверждение того, что зависимость антиаритмического эффекта блокатора натриевых каналов клеточных мембран от его концентрации носит выраженный нелинейный характер. Эксперименты выполнены с использованием препарата стенки сердца млекопитающего. В качестве блокатора использован лидокаин. Установлено, что при действии лидокаина в терапевтических концентрациях желудочковые тахикардии становятся более мономорфными, а при его малых концентрациях увеличивается вероятность появления полиморфных аритмий.
Ключевые слова: желудочковые тахикардии, анализ нормированной изменчивости ЭКГ, действие антиаритмиков, блокаторы натриевых каналов.
Несмотря на более чем вековую историю исследований природы желудочковых тахикар-дий (ЖТ), она все еще остается малоизученной, а эффективность лечения ЖТ остается очень низкой [1,2]. Большая часть случаев внезапной смерти (примерно 80%) приходится на аритмическую смерть [3,4]. Причины высокой аритмической смертности состоят в том, что современные методы диагностики все еще не позволяют врачу произвести адекватный выбор лечения без дополнительного проведения фармакологических проб, а успех противоаритмиче-ской фармакотерапии достигается не более чем у 60% больных с желудочковой тахикардией сердца при использовании медикаментозных антиаритмических средств всех классов и их комбинаций [4]. В силу этих обстоятельств исследование желудочковых тахикардий продолжает оставаться весьма актуальным в научно-теоретическом и практическом аспектах.
В ходе биофизических исследований конца 20-го века было убедительно показано, что сердечная ткань хорошо описывается в терминах теории активных сред и что поведение спиральной волны (СВ) возбуждения миокарда лежит в основе многих аритмий сердца, включая ЖТ [1,2]. В частности, в теоретических исследованиях [5] было установлено, что подавление проводимости натриевых каналов клеточных
Сокращения: ЖТ - желудочковая тахикардия, СВ - спиральная волна, АНИ - анализ нормированной изменчивости, ЭКГ - электрокардиограмма.
мембран миокарда приводит к существенному изменению поведения спиральной волны. При нормальном значении их проводимости наблюдается стационарное вращение СВ вокруг линейного ядра. Уменьшение проводимости натриевых каналов сначала приводит к различным вихревым движениям СВ, и лишь при сильном подавлении их проводимости (в два раза!) снова возникает стационарное вращение спиральной волны, но теперь уже вокруг круглого ядра.
Хорошо известно [1,2], что эти различные типы движения СВ по-разному отображаются на ЭКГ: для стационарного движения СВ характерен мономорфный вид тахикардии, в то время как при вихревом движении регистрируют полиморфные тахикардии. Отметим, что исследование аритмий в значительной мере основывается именно на оценке различных электрических феноменов сердечной деятельности, выявляемых на ЭКГ. Считают [I], что термин «ЖТ» очерчивает спектр высокочастотных желудочковых аритмий, классификация которых предполагает анализ ЭКГ, соответствующих этим аритмиям.
Как указано в работе [1], стационарность морфологии комплексов QR.S отражается в понятии «степень полиморфизма (вариабельности) ЭКГ» и качественно соответствует степени нестационарности ядер re-entry (наиболее частый механизм ЖТ). Поэтому для оценки нестационарности ядер re-entry в нашей работе был
использован анализ нормированной изменчивости (АНИ-метод), предложенный ранее в качестве способа автоматизированной количественной оценки степени полиморфизма по одиночному отведению ЭКГ [6,7].
Целью данной работы являлось экспериментальное исследование зависимости степени полиморфизма ЭКГ от концентрации лидокаи-на - блокатора натриевых каналов клеточных мембран миокарда и типичного антиаритмического препарата, применяемого в клинике для подавления приступов желудочковой тахикардии.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
В качестве исследуемого объекта использовали изолированную етенку правого желудочка сердца суслика (Citellus undulatus). Экспериментальная модель с использованием сусликов устойчива в условиях суперфузии в течение 12 и более часов эксперимента, что существенно для проводимого нами исследования, в то время как сердечные препараты крысы и кролика живут около 4-6 часов даже в условиях коронарной перфузии. Животные маесой 450-700 г, отловленные в конце лета в Якутии, содержались в условиях, близких к природным. Методика изоляции препарата стенки правого желудочка сердца, фиксации препарата в исследовательской камере, режим супер фузии его физиологическим раствором, стимуляция и регистрация электрической активности препарата описаны ранее [8-10].
Вместе с тем нами был внесен ряд существенных изменений как в устройство экспериментальной установки, так и в протокол проведения эксперимента. Для модернизации установки многоэлектродного картирования миокарда [10] использовали распределенную вычислительную систему, состоящую из микрокомпьютера L1250 (ведомая машина) с сигнальным процессором ADSP2105 и персонального компьютера (ведущая машина) на базе процессора i486. Микрокомпьютер L1250 обеспечивал, в частности, возможность высокоскоростной прямой записи на жесткий диск регистрируемых экспериментальных данных, что позволило устранить имевшиеся прежде ограничения на длительность сохраняемой регистрации. Другим важным усовершенствованием явилась управляющая ходом эксперимента интегрированная программная среда МарЕхр, разработанная автором данной статьи. МарЕхр базировалась на многооконном интерфейсе операционной системы Windows и объединила в одном приложении такие функции, как мониторирование и
управление ходом эксперимента, получение, сохранение, обработка и удобная визуализация получаемых данных. МарЕхр обеспечила также и автоматизацию ведения протокола эксперимента: в протоколе автоматически регистрируются время и параметры наносимых воздействий, а также время и параметры сохраняемых записей. Подробнее о внесенных изменениях в программно-конструктивное решение см. в работе [11].
Для исследования желудочковой тахикардии использовали следующий протокол эксперимента. В ходе всего эксперимента ткань стимулировали через коаксиальный стимулирующий электрод, расположенный на верхней, всегда эндокардиальной, поверхности препарата (так называемая базовая стимуляция). Базовую стимуляцию осуществляли положительными прямоугольными импульсами длительностью, равной 4 мс, и частотой следования - 30 имп/мин. Амплитуду стимулирующих импульсов устанавливали равной двум порогам возбуждения, которые определяли в начале эксперимента сразу же после помещения препарата в экспериментальную камеру, а также в ходе эксперимента через каждый час. В начале эксперимента, после установления базовой стимуляции, препарат оставляли в течение 30 мин для адаптации. Аритмию вызывали по общепринятому протоколу 81-82, т.е. подачей через один и тот же стимулирующий электрод внеочередного стимула ¡32, следующего за импульсом базовой стимуляции 81 в пределах фазы относительной рефрактерности препарата. Длительности стимулирующих импульсов и Б2 были равными, в то время как амплитуду 82 устанавливали равной 4—5 порогам возбуждения. В течение всего эксперимента осуществлялось последовательное с шагом 5-10 мс изменение интервала между импульсами 81 и 82 с целью измерения окна уязвимости (т.е. интервала относительной рефрактерности, во время которого возможно было вызвать аритмию), а также с целью регистрации разнообразных форм высокочастотных аритмий. Каждый эксперимент состоял из четырех фаз: 1) входной контроль, 2) концентрация антиаритмика К\,
3) концентрация антиаритмика К2 (К2 > К\),
4) отмывка антиаритмика и выходной контроль препарата.
Для оценки антиаритмического действия был использован лидокаин в разных концентрациях. Лидокаин является хорошо известным блокатором натриевого тока клеточных мембран. В этом качестве он используется для местной анестезии (увеличение порога возбуждения отростков нейронов) и как средство ан-
тиаритмического действия (увеличение порога возбуждения клеток миокарда).
Так же, как и в работах [8,9], экспериментальные псевдо-ЭКГ восстанавливались из распределенных на поверхности препарата потенциалов при помощи математической процедуры, как это было описано ранее [9,10]- Для каждой ЭКГ количественно оценивали ее вариабельность при помощи АНИ-метода. Основная идея АНИ-метода состоит в следующем. Вначале в каждый дискретный момент времени математически оценивается «мгновенная вариабельность ЭКГ». С целью получения интегральных характеристик «вариабельности» исследуемого участка ЭКГ принимается: 1) среднее значение функции мгновенной вариабельности на этом участке (индекс вариабельности ЭКГ, Г,) и 2) значение коэффициента изменчивости мгновенной вариабельности на этом участке (индекс изменчивости вариабельности ЭКГ, У2). Было показано, что при росте полиморфности соответствующего участка ЭКГ возрастает и индекс V, [6,7]; индекс У2 ведет себя более сложным образом. Для слежения за динамикой изменений ЭКГ индексы У1 и У2 вычисляются в скользящем временном окне фиксированной ширины, в результате чего получаются функции Уу и Траектория в пространстве индексов (Уи, У2;) отображает степень полиморфизма ЭКГ.
Для оценки частоты появления аритмий с той или иной степенью полиморфизма по соответствующим траекториям были построены гистограммы распределения ЭКГ по индексу Уи. Количественную оценку характера антиаритмического эффекта лидокаина производили по формуле:
Р(У1>У*) = (1-Г(У*)),
где Р{УХ) - функция распределения индекса Ух\ Р(У1 > У*) - вероятность появления аритмий с индексом У}, большим некоторого значения У*.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Результаты получены на пяти животных для концентраций лидокаина, равных 10 и 20 мкМ,
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.