ФИЗИОЛОГИЯ ЧЕЛОВЕКА, 2008, том 34, № 2, с. 104-117
УДК 577.15/17:577.3+615.1:(616.894-053.8+616.832-004.2+616.72-002.77)
НЕТРАДИЦИОННЫЕ ПОДХОДЫ К БИОМЕДИЦИНСКОМУ СКРИНИНГУ (МУЛЬТИФАКТОРИАЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ).
СООБЩЕНИЕ II*
© 2008 г. Л. Ä. Пирузян, Е. М. Михайловский
Институт химической физики им. H.H. Семенова РАН, Москва, Центр теоретических проблем физико-химической фармакологии РАН, Москва
Поступила в редакцию 18.07.2006 г.
На основании теоретических исследований и анализа литературных данных систематизированы биохимические маркеры мультифакториальных заболеваний: пресенильной деменции (ПД) - болезни Альцгеймера (БА), рассеянного склероза (PC) и ревматоидного артрита (РА), отражающие особенности патогенеза этих заболеваний. Маркерами служат: 1) для ПД (БА) - ß-амилоид (общий маркер с РА), ВВ-изозим креатинкиназы, трансаминаза, секретазы-а и -ß, ацетилхолин, холинаце-тилтрансфераза и ацетилхолинэстераза; 2) для PC - основной белок миелина, фактор некроза опу-холей-а, кефалин и линолевая кислота; 3) для РА - циркулирующие иммунные комплексы, ревматоидный фактор (РФ IgG), гранзим А, перфорин, кислая фосфатаза и катепсины. Содержание маркеров в материалах от больных было достоверно выше либо ниже, чем в аналогичных материалах от здоровых лиц. Изменения уровней ряда маркеров в материалах от больных коррелировали с тяжестью соответствующей патологии. Обоснована возможность проведения нетрадиционного биомедицинского скрининга потенциальных средств "молекулярно-биохимического лечения" указанных патологий путем тестирования биологически активных соединений по названным маркерам.
В предыдущем сообщении [1] изложена концепция нетрадиционного биомедицинского скрининга химических соединений как потенциальных лекарственных средств (ЛС) против ряда мультифакториальных заболеваний. Концепция предусматривает проведение испытаний химических соединений на молекулярных мишенях -биологических тест-объектах (БТО), полученных от больных. Эти БТО рассматриваются как маркеры патологических процессов, так как накапливаются в организме пациента в количествах, превышающих их физиологически нормальный уровень (у здоровых лиц), иногда - ниже этого уровня. Соединения, способные выравнивать значения маркеров патологии до их физиологической нормы, отбираются для клинических испытаний в качестве потенциальных средств "молекулярно-биохимического лечения" соответствующих патологий. С позиций данной концепции теоретически обоснована возможность проведения нетрадиционного скрининга потенциальных средств такого лечения атеросклероза, диабета и прогерии.
Содержанием настоящей статьи является теоретическое обоснование нетрадиционного биомедицинского скрининга биологически активных соединений (БАС) - потенциальных средств "молекулярно-биохимического лечения" 2 патологий нервной
*
Печатается в порядке обсуждения.
системы - пресенильной деменции (ПД) или болезни Альцгеймера (БА) и рассеянного склероза (РС) - и патологии суставов - ревматоидного артрита (РА). Они являются мультифакториальными заболеваниями ввиду различных биохимических механизмов патогенеза каждой из них.
ПД (БА) выбрана нами как пример геронтопси-хических заболеваний, в основе которых лежит се-нильный амилоидоз мозга (сенильный церебральный амилоидоз). Число лиц с такими психическими болезнями старения увеличивается [2]. В США БА поражено 2 млн. человек, БА - 4-я причина смертности [2]. РС - серьезное хроническое демиелини-зирующее неврологическое заболевание, вызывающее инвалидность [3-5]. Уровень заболеваемости в разное время в разных странах - 3.5-33-70-100 на 100 тыс. населения [3-5], в СССР - 0.49-5.1%, в среднем - 2.8% неврологических заболеваний [3]. РА - хроническое аутоиммунное системное заболевание соединительной ткани с прогрессирующим поражением периферических суставов [6, 7]. Частота встречаемости РА в популяциях значительна -0.5-3% населения [6], 0.6-1.3% населения [7], распространение широкое - около 10% общего числа ревматических заболеваний [7], занимает одно из первых мест по частоте инвалидности среди лиц работоспособного возраста [8].
Поэтому мы считаем весьма актуальным изыскание диагностических маркеров, отражающих патогенез ПД (БА), РС и РА, как основы для
проведения нетрадиционного скрининга потенциальных ЛС против этих патологий. Мы проанализировали литературные данные, отражающие свойства и динамику биохимических маркеров указанных патологий и значение этих маркеров для их оценки. Данные систематизированы в таблице.
Как видно из таблицы, биохимические маркеры ПД (БА), РС и РА отличаются разнообразием, что указывает на мультифакториальный характер этих заболеваний. Маркеры содержатся в материалах от больных ПД (БА), РС и РА в количествах, достоверно отличающихся от уровня здоровых лиц, что отражает особенности патогенеза этих заболеваний. Патогенетические механизмы развития ПД (БА), РС и РА определяют тактику нетрадиционного скрининга потенциальных ЛС.
Пресенильная демеция (болезнь Альцгейме-ра) (ПД (БА)). В патогенезе ведущую роль играют следующие нарушения обмена в мозгу.
1) Сенильный церебральный амилоидоз (СЦА). Он обнаружен в мозге больных во всех случаях ПД (БА), амилоидная природа патологического процесса при ПД доказана [2]. СЦА - морфологический субстрат ПД (БА) выявлен в 100% случаев [9]. Имеется прямая зависимость прогрессирования ПД от степени развития амилоидоза головного мозга [9, 10]. ПД - одно из проявлений церебрального амилоидоза, для которого характерно отложение в мозгу белковых волокон-фибрилл, скрученных на участке "бета", образованных из различных протеинов [26, 27]. Патологии с отложениями такого амилоида предложено называть термином "Р-фиб-риллезы" [27]. Вышеназванные фибриллы чаще всего наблюдаются при ПД [27]. Поэтому ПД можно рассматривать как Р-фибриллез. Следствием распространения СЦА является вызванная амилои-дозом блокада путей ликворотока (ликворостаз) с развитием гидроцефалии, расплавлением мозговой паренхимы и последующей значительной атрофией мозга [2]. Для ПД (Б А) характерно отложение в мозгу нерастворимых амилоидных бляшек, ненормальное накопление в них А-Р-пептида из 39-43 аминокислот (главного их компонента), образованного в результате расщепления белка-прекурсора [28]. Решающим этапом в патогенезе БА является расщепление белка-прекурсора А-Р посредством ВАСЕ на участке Р-секретазы [28]. Снижение соотношения активностей а-/Р-секретаз в коре мозга за счет повышения активности Р-секретазы в 80% образцах мозга больных БА играет причинную роль в развитии патологии: в результате повышенного расщепления белка-прекурсора А-Р Р-секретазой увеличивается образование А-Р в мозге [11].
2) Дисфункция холинергической системы - наиболее выраженная нейрохимическая патология в мозге пациентов с БА [14], вызванная, возможно, неблагоприятным воздействием А-Р на холинерги-ческие нейроны [11]. Снижение в мозге при Б А
синтеза ацетилхолина (АХ) [12], активности холи-нацетилтрансферазы (ХАТ) [12] и ацетилхолинэс-теразы (АХЭ) [13, 14] означает уменьшение образования и, соответственно, гидролитического распада АХ - медиатора холинергической системы - в мозге больных БА. Отмечено также снижение активности бутирилхолинэстеразы (БуХЭ) в спинномозговой жидкости (СМЖ) пациентов с БА по сравнению со здоровыми лицами [13]. Однако роль БуХЭ в патогенезе БА не выяснена 13], что не позволяет нам считать этот фермент маркерным.
Проявлением дисфункции холинергической системы мозга при БА явилось снижение активности АХЭ в СМЖ пациентов с тяжелой формой БА (БА-11) [14]. Снижена активность обеих молекулярных форм фермента, преобладающих в мозгу людей - легкой и промежуточной (по сравнению со здоровыми лицами и пациентами с БА-1 соответственно). В то же время активность АХЭ в СМЖ больных с умеренной формой заболевания (БА-1), как и активности обеих форм АХЭ у таких больных, не отличались от здоровых лиц, активности АХЭ плазмы и эритроцитов больных БА-1 и БА-11 не отличались от соответствующих показателей контроля и не различались между собой [14]. Поэтому маркерами тяжелой формы БА могут служить АХЭ и обе ее молекулярные формы в СМЖ больных БА-11, несмотря на щадящий характер и техническую простоту получения от больных плазмы крови и эритроцитов.
3) Иммунологический компонент патогенеза амилоидоза [2, 29]. Амилоидогенез рассматривается как иммунологическая дисфункция - результат ошибки синтеза белков. Синтезируются белки с измененными антигенными свойствами, "чужие" для организма. Иммунологическая дисфункция приводит к мутагенному диспротеинозу старости и к амилоидозу. Извращена функция клеточного аппарата репродукции белков, и клетки продуцируют аномальный белок - амилоид. О наличии дис-протеиноза свидетельствует обнаружение повышенного количества бета-глобулина в СМЖ пациентов с ПД (БА) [2, 29]. Однако повышение содержания Р-глобулина в СМЖ больных до 1620% против 9.2-15.2% у здоровых лиц постепенно снижалось до нормы с течением болезни, и не коррелировало с длительностью заболевания и выраженностью гидроцефалии [29], то есть недостаточно адекватно отражало особенности протекания и патогенеза ПД (БА). Поэтому мы не включили Р-глобулин в число маркеров этой патологии, отражающих иммунологический компонент ее патогенеза. Для отбора БАС - потенциальных ЛС против ПД (БА) - нужны изыскания соответствующих маркеров - белков с измененными антигенными свойствами.
В соответствии в указанными особенностями патогенеза ПД (БА) мы предлагаем проводить
Патология Биохимические маркеры (биологические тест-объекты молекулярного уровня) Лит. источники
название, биохимическая характеристика субисточник (материал от больных) содержание"1" значение для оценки патологии
у здоровых лиц (физиологическая норма) при патологии"1""1"
ПД (БА) Амилоид-бета (Л~Р) Мол. в. 4 кДа Головной мозг (секционный материал): амилоидные сенильные бляшки; нейрофибриллярные сплетения (вне- и внутриклеточные отложения Л Р) Количество амилоидных бляшек в поле зрения Фенотипический маркер патологии: вне и внутриклеточные отложения Ар - ее главные нейропатологиче-ски
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.