научная статья по теме НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ ПРИ ДЕПРЕССИИ: ЭКСАЙТОТОКСИЧНОСТЬ ИЛИ ДЕФИЦИТ ТРОФИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ? Медицина и здравоохранение

Текст научной статьи на тему «НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ ПРИ ДЕПРЕССИИ: ЭКСАЙТОТОКСИЧНОСТЬ ИЛИ ДЕФИЦИТ ТРОФИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ?»

НЕЙРОХИМИЯ, 2015, том 32, № 1, с. 5-12

= ОБЗОРЫ

УДК 612.822.3

НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ ПРИ ДЕПРЕССИИ: ЭКСАЙТОТОКСИЧНОСТЬ ИЛИ ДЕФИЦИТ ТРОФИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ?

© 2015 г. И. В. Кудряшова*

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт высшей нервной деятельности и нейрофизиологии Российской академии наук, Москва

В обзоре приведены данные, свидетельствующие о нарушении функций глутаматергической системы при развитии депрессивных состояний у человека и животных. Обсуждается ключевая роль этих нарушений в механизмах нейродегенеративных изменений при депрессии. Два основных направления исследований связывают атрофические изменения в передних отделах коры и гиппокампе с эксайтотоксическим повреждением нейронов или с дефицитом трофических факторов. Предположение об эксайтотоксическом повреждении нейронов при депрессии основано на нарушении функций глутаматных транспортеров и массовой гибели утилизирующих глутамат астроцитов. Разрабатываются препараты, в состав которых входят активаторы глутаматных транспортеров и ингибиторы пресинаптического высвобождения глутамата. Обсуждаются преимущества альтернативной гипотезы о дезадаптации механизмов синаптической, в том числе структурной пластичности вследствие дефицита трофических факторов.

Ключевые слова: депрессия, глутаматергическая система, нейродегенерация, эксайтотоксичность, дефицит трофических факторов.

Б01: 10.7868/81027813315010045

До настоящего времени дефицит моноаминов считается одним из ведущих механизмов развития депрессии [1]. В соответствии с этой гипотезой большинство применяемых в клинике антидепрессантов направлены на повышение концентрации этих медиаторов. Вместе с тем, ключевая роль в переработке поступающих из внешней среды сигналов и высших когнитивных функциях принадлежит глутаматергическим синапсам. Поэтому внешние проявления психопатологий в любом случае опосредованы нарушением функций глутаматергической системы [2—4]. В зависимости от ситуации эти функции могут находиться под контролем некоторых других внеклеточных и внутриклеточных сигналов, которые, однако, имеют лишь вспомогательное значение [5]. Как правило, они сигнализируют о необходимости адаптации нейронных ансамблей к новым условиям. И, следовательно, вся негативная симптоматика при нарушении этих функций, скорее всего, связана с нарушением механизмов нейропла-стичности [6—8]. Четкое понимание принципов регуляции функций глутаматергических синапсов в условиях патологии может способствовать дальнейшему развитию области применения нового поколения антидепрессантов и созданию еще более эффективных препаратов [9—11].

* Адресат для корреспонденции: 117485, Москва, ул. Бутлерова, д. 5а, e-mail: iv_kudryashova@mail.ru.

Нарушение функций глутаматергической трансмиссии подтверждается клиническими исследованиями [12]. О специфических изменениях метаболизма глутамата в разных, преимущественно лимбических и корковых областях ЦНС страдающих депрессиями пациентов свидетельствует множество данных [12, 13], суть которых, однако, не сводится к однозначному накоплению глутамата, которое могло бы подтвердить или опровергнуть гипотезу о роли эксайтотоксично-сти в механизмах депрессии.

Как показывают посмертные морфологические исследования, после длительных периодов депрессии в некоторых отделах центральной нервной системы, преимущественно передних отделах коры и гиппокампе, остается меньше нейронов [6, 14], при этом гибнут преимущественно мелкие интернейроны [15, 16]. Имеются также свидетельства об атрофических изменениях в гиппокампе после единичного эпизода депрессии [17] и даже у предрасположенных к депрессии здоровых испытуемых

[18]. Фактором риска в этом отношении является хронический стресс, особенно в раннем возрасте

[19]. Эти данные согласуются с гипотезой о роли нейротоксических факторов, индуцируемых длительно действующим стрессом и опосредованых, по всей вероятности, активацией гипоталамо-ги-пофизарных входов [20] или нейровоспалением [21]. Вместе с тем не исключено, что повышенная

активность связанных с нейродегенерацией механизмов является не следствием, а лишь фактором риска для развития депрессивных состояний.

Одной из причин гибели нейронов является, как известно, токсическое действие глутамата. Высокое содержание глутамата или его метаболитов обнаружено в крови [22—24]; не столь однозначны результаты измерения глутамата в цереброспинальной жидкости [25, 26]. Также и в центральной нервной системе наряду с увеличением [27, 28], нередко обнаруживается снижение [29, 30] глутамата, вероятно, в зависимости от исследуемой структуры и симптоматики [13, 31]. При этом следует помнить, что подавляющее большинство исследований проводится на фоне лекарственных препаратов, иногда неконтролируемых, тем более, что снижение глутамата при использовании некоторых антидепрессантов подтверждается имеющимися данными [22]. К тому же, прямые методы измерения недоступны при жизни пациента, а высокая вероятность посмертных изменений сильно затрудняет интерпретацию таких данных.

Неоднозначность результатов не позволяет остановиться на гипотезе об эксайтотоксично-сти, как основе депрессивной симптоматики. Размер миндалины, например, даже увеличивается [32]. Кроме того, имеются признаки снижения секреции глутамата. Дефицит синапсина в гиппо-кампе [33] и синаптофизина в префронтальной коре [34] и других ассоциативных областях [35] косвенно свидетельствует о нарушениях в регуляции пресинаптического высвобождения медиатора. В некоторых других областях, в том числе в гиппокампе, обнаружено также снижение экспрессии пресинаптического белка GAP-43 [36, 37], который обычно связывают с пресинап-тической структурной пластичностью.

С другой стороны, в мозге пациентов обнаружено снижение экспрессии глутаматных транспортеров [38—40], что может способствовать накоплению внеклеточного глутамата. К тому же, как показывают морфологические исследования, уменьшение объема нервной ткани многих отделов мозга в значительной степени связано с интенсивной гибелью глиальных клеток [41—43]. Необходимо, однако, отметить, что астроциты являются главным участником не только утилизации, но и синтеза предшественника глутамата — глутамина [44, 45]. Обнаруженное при депрессии снижение экспрессии соответствующих ферментов может, по-видимому, оказывать определенное влияние на синаптические функции астроцитов [40, 45—47] и противодействовать накоплению глутамата.

Оказалось, что в качестве антидепрессантов могут быть использованы блокаторы NMDA-ре-цепторов [3, 48—50]. Интересно, что эксперимен-

тальные подтверждения эффективного действия таких препаратов можно наблюдать уже после однократного введения [51, 52], в отличие от "классических" антидепрессантов, требующих длительного курса лечения. Причем, эффект однократного введения, например, кетамина поддерживался в течение достаточно длительного времени [50, 51]. Позже было обнаружено, что такими же свойствами обладают специфические антагонисты рецепторов NR2B [53, 54], Тот факт, что NMDA-ре-цепторы каким-то образом причастны к поддержанию депрессивного состояния, предполагает возможность участия механизмов, лежащих в основе нормальной "адаптивной" нейропластично-сти [51, 55, 56]. Ключевая роль NMDA-рецепто-ров подтверждается также разной предрасположенностью к депрессии в зависимости от полиморфизма генов, кодирующих NR1 [57], NR2A [58] и ^2В [59].

Понятие долговременной пластичности включает комплекс структурно-функциональных преобразований. В зависимости от ситуации, число и эффективность синапсов может увеличиваться (долговременная потенциация) или снижаться (долговременная депрессия). Вход кальция по NMDA-рецепторам считается одним из главных условий долговременной пластичности синапсов в случае необходимости их структурно-функциональной адаптации к условиям приспособительной деятельности [60]. Однако избыточное содержание кальция может быть сигналом для активации апоптотического каскада, тем более что при депрессии имеется ряд признаков нарушения Са2+-гомеостаза [61, 62]. Проще всего было бы думать, что кетамин и другие антагонисты, ограничивая вход кальция по NMDA-рецепторам, предотвращают апоптоз. Вместе с тем, большинство обнаруженных в мозге пациентов нарушений плохо согласуются с этой, казалось бы, очевидной гипотезой.

Прямых доказательств апоптоза при депрессии очень мало. Небольшое число нейронов с фраг-ментированной ДНК обнаружено в гиппокампе, причем в наиболее подверженных стрессовым воздействиям областях такие признаки отсутствовали [63]. Кроме того, помимо вышеперечисленных нарушений метаболического обеспечения преси-наптических функций, постсинаптические нейроны реагируют снижением экспрессии и связывания NMDA-рецепторов [40, 64—66], в частности снижением экспрессии NR1- и NR2A-субъединиц [65—67], снижением экспрессии ассоциированных с NMDA-рецепторами белков постсинаптического уплотнения [68]. Причем снижается уровень не только ассоциированного с NR2A PSD95 [64, 69], но и SAP102 [65, 68], который, как полагают, имеет отношение преимущественно к рецепторам NR2B [65]. В некоторых участках передних отделов коры [67, 69], но не в

гиппокампе [65] обнаружено снижение экспрессии NR2B субъединиц. Соответствующие изменения в гиппокампе в основном характеризуются низким связыванием NMDA-рецепторов [67]. Исключение составляет миндалина, в которой экспрессия NR2A и PSD95 достоверно увеличивается [70]. Не исключено, что снижение Са2+-сигнала при индукции долговременной пластичности может быть причиной подавления синтеза GluR1-, GluR2- и GluR3-рецепторов в передних отделах коры [67], гиппокампе [71], энториналь-ной коре [67] и стриатуме [72]. С другой стороны, обнаружено увеличение экспрессии AMPA-ре-цепторов в передних отделах цингулярной коры

[73]. При этом в стриатуме увеличивается связывание AMPA-рецепторов, но достоверных изменений в гиппокампе и префронтальной коре не обнаружено [72].

Необходимым условием структурных модификаций при долговременной потенциации является активация экспрессии определенных генов

[74]. Было обнаружено, что в результате депр

Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.

Показать целиком

Пoхожие научные работыпо теме «Медицина и здравоохранение»