УСПЕХИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ НАУК, 2014, том 45, № 3, с. 3-22
УДК 616.853-092:612.017.1(048.8)
НЕЙРОИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПАТОГЕНЕЗА
ЭПИЛЕПСИИ
© 2014 г. Л. В. Кузнецова, Л. А. Ветрилэ, М. Н. Карпова
Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии " Российской академии медицинских наук, Москва
Обзор посвящен анализу нейроиммунологических аспектов в патогенезе эпилепсии. Обсуждается патогенетическая роль провоспалительных цитокинов, антител к антигенам нервной ткани и нейротрансмиттерам, таким как дофамин, серотонин, глутамат и ГАМК в патогенезе эпилепсии. Особое внимание в обзоре уделяется клиническим исследованиям, посвященным взаимосвязи тяжести заболевания и изменениям иммунологических показателей. Нарушения иммунной системы наиболее выражены при резистентных формах эпилепсии. Приводятся данные клинических и экспериментальных исследований, в которых показано, что применение антиэпилептических препаратов не улучшает состояние иммунитета. Иммунотерапия в сочетании с антиэпилептическими препаратами приводит к положительным результатам. Анализ иммунного статуса больных эпилепсией может служить важным критерием определения тяжести заболевания и назначения адекватного лечения. Приводятся данные собственных экспериментальных исследований о проти-восудорожной активности антител к глутамату и оппозитном проконвульсивном эффекте антител к ГАМК на разных моделях эпилептической активности.
Ключевые слова: эпилепсия, антитела, цитокины, глутамат, ГАМК, оксид азота.
ВВЕДЕНИЕ
Эпилепсия - сложное по этиологии и патогенезу нервно-психическое заболевание - имеет хронически-прогредиентное течение и характеризуется полиморфностью как пароксизмаль-ных проявлений, так и нарушений психической деятельности. Эпилептогенез, по определению Крыжановского [38], является ярким примером дизрегуляционной патологии, а сама эпилепсия -дизрегуляционной болезнью. В основе эпилепсии лежит патологическая эпилептическая система, которая охватывает не только двигательную, но и иммунную, а также другие интегративные системы, включая различные сферы деятельности ЦНС [12, 16-18, 23, 38].
Согласно современным представлениям об эпилептогенезе, иммунным процессам отводится особая роль в дебюте заболевания, стадии его доклинического и клинического течения. Исследования в области иммунологии, нейроиммунологии и нейроиммунопатологии значительно расширили представления о роли нейроиммунных процессов в патогенезе эпилепсии. В структуру патогенетического механизма судорожного синдрома вовлечены отделы мозга, входящие в аппарат нервной регуляции функций иммунной системы - гиппо-камп и амигдалярный комплекс, что обусловлива-
ет неизбежность возникновения иммунологических расстройств у больных эпилепсией. Еще в 1971 г. впервые было показано, что введение сыворотки, полученной в результате иммунизации кроликов гомогенатом ткани гиппокампа обезьян, приводило к развитию эпилептиформной активности [177]. При введении сыворотки интактных кроликов подобных изменений не наблюдали. Развитие эпилептиформной активности наблюдали и при интракортикальном введении обезьянам спленоцитов от кроликов, иммунизированных антигенами тканей головного мозга обезьян [124]. Дальнейшие исследования выявили, что клетки иммунной системы могут сохранять своеобразную память о патологическом процессе в ЦНС и при переносе интактным животным способны воспроизвести у реципиентов некоторые симптомы, характерные для данного патологического процесса [139]. После адоптивного переноса спленоцитов от мышей, подвергшихся пентилен-тетразоловому киндлингу, обнаружено усиление чувствительности к конвульсанту у мышей-реципиентов [39].
Регуляторные влияния ЦНС на иммунную систему опосредуются нейротрансмиттерами, нейрогормонами и нейропептидами [40,133,180]. Многие эндогенные биорегуляторы, такие как нейропептиды, гормоны, цитокины, продуциру-
ются как в ЦНС, так и в иммунной системе [132]. На иммунокомпетентных клетках имеются рецепторы почти ко всем известным нейрорегулятор-ным факторам [40, 132, 133]. Иммунная система в свою очередь может регулировать деятельность ЦНС посредством цитокинов и аутоантител (ауто-АТ) к антигенам нервной ткани [127, 174].
ИММУННЫЙ СТАТУС ПРИ ЭПИЛЕПСИИ
Структурные и нейрохимические особенности патогенеза эпилепсии обусловливают развитие иммунологических расстройств у больных данной формы патологии. Многочисленные исследования свидетельствуют об участии иммунных реакций в патогенезе эпилепсии и судорожных расстройств [16-18, 22, 54, 58, 128, 130, 131, 153, 163, 169]. Нарушения иммунного статуса у больных эпилепсией обнаружены многими исследователями, отметившими изменения в системе как клеточного, так и гуморального иммунитета.
Угнетение гуморального и клеточного звеньев иммунитета наблюдается уже в доклинической стадии эпилепсии, что проявляется в относительном и абсолютном снижении содержания СБ3+, СД4+(лимфокин-секретирующие) клеток и умеренным повышением экспрессии СБ8+ [11]. Для иммунного статуса больных эпилепсией в клинической стадии так же характерен дефицит Г-клеточного иммунитета. Снижается общее количество зрелых Г-лимфоцитов (СО3+) и уменьшается их митогенная активность. Так же, как и в доклиническую стадию, наблюдается дефицит Г-хелперов (СБ4+) и снижение количества Г-су-прессоров/киллеров (СД8+-лимфоцитов), что приводило к снижению иммунорегуляторного индекса (С04+/С08+) за счет количественного уменьшения субпопуляции лимфоцитов класса СБ4+ [54].
Гуморальный иммунитет характеризуется снижением иммуноглобулинов классов А, Ми увеличением иммуноглобулинов класса Е. Отмечалось высокое содержание провоспалительных цито-кинов в крови - фактора роста нервов (ФНО), интерлейкинов (ИЛ-1Р, ИЛ-2), являющихся причиной патологических локальных и системных изменений [11, 158].
Показатели гуморального иммунитета у больных эпилепсией по сравнению со здоровыми донорами характеризуются относительным увеличением количества В-лимфоцитов и повышением иммуноглобулинов сывороточного спектра-класса, ответственных за первичный иммунный ответ, что может свидетельствовать о раздраже-
нии гуморального звена [54]. Недостаточность фагоцитарной активности приводит к повышению содержания циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови по сравнению с группой здоровых людей [11]. Выявлена прямая корреляция между содержанием циркулирующих иммунных комплексов в крови и тяжестью проявления заболевания. У больных эпилепсией с единичными эпилептическими припадками содержание циркулирующих иммунных комплексов в крови и спинномозговой жидкости (СМЖ) достоверно не отличалось от нормы [23]. Однако в период эпилептического статуса и серий эпилептических припадков обнаружено повышение циркулирующих иммунных комплексов более чем в 2 раза. У некоторых больных содержание циркулирующих иммунных комплексов повышалось до развития эпилептического статуса [54]. Наблюдаемое угнетение фагоцитоза у больных обусловлено фазами заболевания: снижением способности нейтрофилов к фагоцитозу в период эпилептических припадков и возрастанием после их купирования [23].
Нарушения иммунной системы особенно выражены при резистентных формах эпилепсии, для которых характерны уменьшение количества естественных киллеров и снижение их цитоли-тической активности, изменение функции Г- и В-лимфоцитов, низкие показатели общих лимфоцитов СБ3+ и их субпопуляций - СБ4+ и СБ8+. У больных резистентной формой эпилепсии им-мунорегуляторный индекс (СВ4+/СБ8+), показатели фагоцитоза, содержание 5-лимфоцитов были ниже, чем у пациентов с курабельной эпилепсией [6, 54]. Количество циркулирующих иммунных комплексов в условиях угнетения фагоцитарной функции увеличивается [54]. В группе больных с курабельной эпилепсией выявлено увеличение количества иммуноглобулинов сывороточного спектра, а у больных с резистентной эпилепсией - снижение их количества, что может свидетельствовать об истощении защитных функций организма.
Клинические и экспериментальные исследования показали, что применение антиэпилептических препаратов не улучшает состояние иммунитета. Большинство препаратов (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин и вальпроат) оказывали иммуносупрессивное действие, повышая значение иммунорегуляторного индекса С04+/С08+, изменяя уровни сывороточных иммуноглобулинов и повышая уровень провоспалительных цитокинов [125, 201]. Некоторые антиэпилептические препараты (прогабид, стирипентол, лорек-лезол, тиагабин) оказывают иммуносупрессивное
действие, снижая митоген-индуцируемую проли-феративную активность спленоцитов у мышей С57В1/6 [126]. У пациентов, страдающих эпилепсией и находящихся на монотерапии, прием кар-бамазепина и ламотриджина приводил к снижению уровней иммуноглобулинов [198].
Применение иммунотерапии, основанной на принципах индивидуальности и комплексности с учетом патогенетических особенностей заболевания, приводит к положительным результатам и признается многими исследователями [54, 121, 130, 164, 167, 205]. Сочетанное применение антиэпилептических препаратов и иммуномо-дулирующей терапии, включающей стероидные гормоны, внутривенное введение иммуноглобулинов, тималин, Т-активин, тимоген, тимоптин, циклоферон, пропротен 54 00, полиоксидоний и кортексин, в ряде случаев оказалось эффективнее, чем просто терапия антиэпилептическими препаратами [11, 54, 117, 121, 147].
Исследования отечественных и зарубежных авторов показывают, что иммунотерапия способствует нормализации иммунного статуса, достоверно повышая количество Т-лимфоцитов, восстанавливая соотношение их субпопуляций, активизирует функцию фагоцитов и гуморальную защиту, что свидетельствует о регрессе аутоиммунного процесса, представляющего немаловажную патобиологическую сущность эпи-лептогенеза [11, 54, 121, 130, 197]. Хотя, следует признать, что не во всех случаях иммунотерапия оказывается эффективной [144, 153, 168]. Отрицательный ответ на иммунотерапию, в основном, наблюдали у пациентов с негативной реакцией на аутоАТ к нейрональным антигенам [150, 179, 197, 200]. В этой связи представляют интерес да
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.