научная статья по теме НЕЙРОМЕДИАТОРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ КОГНИТИВНОГО ДЕФИЦИТА ПРИ ШИЗОФРЕНИИ Медицина и здравоохранение

Текст научной статьи на тему «НЕЙРОМЕДИАТОРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ КОГНИТИВНОГО ДЕФИЦИТА ПРИ ШИЗОФРЕНИИ»

НЕЙРОХИМИЯ, 2015, том 32, № 3, с. 212-227

== ОБЗОРЫ

УДК 616-092.6+612.8+577.25

НЕЙРОМЕДИАТОРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ КОГНИТИВНОГО ДЕФИЦИТА ПРИ ШИЗОФРЕНИИ © 2015 г. З. И. Сторожева1, *, А. В. Киренская1, А. Т. Прошин2

Федеральный медицинский исследовательский центр психиатрии и наркологии МЗ РФ, Москва 2Научно-исследовательский институт нормальной физиологии им. П.К. Анохина, Москва

В обзоре рассмотрены современные представления о связи когнитивного дефицита при шизофрении с изменениями функциональной активности различных нейромедиаторных систем. Проведен анализ современных экспериментальных данных относительно роли моноаминергических, амино-ацидергических и холинергической систем головного мозга в механизмах внимания и исполнительных функций, а также в нарушениях этих когнитивных процессов, свойственных больным шизофренией. Особенное внимание уделено механизмам нейротрансмиссии в префронтальной коре и стриатуме. Показано, что когнитивный дефицит при шизофрении, вероятнее всего, определяется индивидуальным профилем нарушений нейромедиаторных процессов. Выявление индивидуальных механизмов когнитивного дефицита на уровне особенностей нейротрансмиссии может быть использовано для формирования комплексной и одновременно избирательной стратегии, направленной на поддержание и восстановление функций, включая как фармакотерапию, так и немедикаментозные методы лечения.

Ключевые слова: шизофрения, нейромедиаторы, рецепторы, дофамин, глутамат, адренергическая система, серотонин, гамма-аминомасляная кислота, ацетилхолин, префронтальная кора, стриатум, когнитивный дефицит.

Б01: 10.7868/81027813315030097

ВВЕДЕНИЕ

Развитие нейрофизиологических, нейровизуа-лизационных, фармакологических и молекуляр-но-генетических методов исследования создало предпосылки для проведения комплексного, системного анализа особенностей активности основных нейромедиаторных систем, свойственных больным шизофренией. Однако такой анализ осложняется полиморфностью проявлений заболевания и его динамики, наличием компенсаторных механизмов и т.д.

Согласно современным представлениям клинические проявления шизофрении включают три кластера симптомов — позитивный, негативный и когнитивный. В последние годы многочисленные исследования направлены на изучение нейробио-логических механизмов когнитивного дефицита при шизофрении, который является основой наблюдающегося при шизофрении интеллектуального снижения. При этом когнитивный дефицит демонстрирует генетическую обусловленность, выявляется еще на стадии продрома (до манифестации психоза), характеризуется прогредиентно-

*Адресат для корреспонденции: 119034, Москва, Кропоткинский пер., д. 23, корп. 2, тел.: (495) 637-40-00; e-mail: storozheva_zi@mail.ru.

стью и резистентностью к терапии [1—3]. Исходя из этого, актуальным является проведение исследований нейрохимических механизмов когнитивного дефицита при шизофрении, а также систематизация полученных данных.

Многочисленные исследования позволили выделить наиболее значимые для понимания шизофренического процесса нарушения когнитивных функций [4]. Как полагают, основу когнитивного дефицита при шизофрении составляют нарушения внимания и исполнительных функций

[5]. В частности, у больных шизофренией нарушены механизмы выделения стимулов, имеющих сигнальное значение в определенном контексте

[6]. Исполнительные функции связаны с сознательным управлением поведением, которое включает планирование и программирование, использование рабочей памяти, удержание внимания на текущей задаче и торможение реакций на внешние нерелевантные раздражители, оценку полученных результатов выделением значимых сигналов в потоке обратной афферентации [5—8]. Наибольшее внимание уделяется исследованиям нарушений рабочей памяти при шизофрении, которая играет важную роль в обеспечении практически всех аспектов планирования и контроля поведения.

По данным литературы, когнитивный дефицит при шизофрении обусловлен в значительной степени структурными и функциональными нарушениями префронтальной коры, височной коры, ба-зальных ганглиев и гиппокампа. В настоящем обзоре рассмотрены современные представления о связи когнитивного дефицита с изменениями активности нейромедиаторных систем, наблюдающихся при шизофрении в различных структурах мозга.

ДОФАМИНЕРГИЧЕСКАЯ СИСТЕМА

Одной из первых и наиболее распространенных является гипотеза, связывающая патофизиологические механизмы шизофрении с гиперактивностью центральных дофаминергических систем [9, 10]. Предпосылкой для ее возникновения явились данные о психотомиметических свойствах соединений, стимулирующих дофаминергическую нейротрансмиссию, а также об антидофаминерги-ческой активности нейролептиков первого поколения, терапевтическая активность которых демонстрировала положительную корреляцию со способностью блокировать дофаминовые рецепторы Д2-типа [11—13]. Однако связь терапевтического эффекта нейролептиков с изменением уровня дофамина неоднозначна [10, 14].

Исследования с применением нейровизуали-зационных методов показали, что снижение уровня активации различных отделов префрон-тальной коры при выполнении когнитивных задач у больных шизофренией может являться следствием уменьшения активности мезокорти-кальной дофаминергической системы [15]. Было выявлено реципрокное регулирование дофаминовой активности на корковом и подкорковом уровнях, а также ассоциация негативных симптомов и когнитивных нарушений со снижением до-фаминергической нейротрансмиссии в префрон-тальной коре (ПФК) [15—17]. Это позволило предположить, что одним из основных нейрохимических нарушений при шизофрении является одновременный и взаимосвязанный дефицит дофаминовой активности в лобной коре при ее усилении в подкорковых структурах.

Дофаминовые рецепторы относятся к одному из двух больших классов: Д1 (включает Д1 и Д5 подклассы), связанные с G-белками, активирующими аденилатциклазу, и Д2 (включает Д2— Д4 подклассы), связанные с G-белками, ингиби-рующими аденилатциклазу. Активация дофаминовых рецепторов может изменять активность звеньев других сигнальных путей (фосфолипазы D, АЫ-киназы [16]), однако эти механизмы исследованы недостаточно. Д2- и Д3-рецепторы могут быть как пре-, так и постсинаптическими, в то время как Д1-рецепторы локализованы преимущественно (хотя и не исключительно) на постси-

наптической мембране. В подкорковых структурах, в особенности, в стриатуме, доминируют Д2/Д3, в то время как в префронтальной коре — Д1-рецепторы. В этих отделах мозга существенно различаются пути метаболизма дофамина. В стриатуме наблюдается высокий уровень экспрессии дофаминового транспортера (ДАТ-1), обеспечивающего достаточно быстрый обратный захват медиатора с последующим включением в везикулы [18]. В ПФК уровень экспрессии дофаминового транспортера незначителен, захват медиатора из синаптического пространства осуществляется другими транспортными молекулами, локализованными на нейронах и глии. Однако активность этих транспортеров существенно ниже, чем ДАТ-1 [19], и дофамин может диффундировать в межклеточном пространстве на достаточно большие расстояния. Механизмы деградации дофамина в ПФК до конца не изучены, возможно, что существенная роль в этом процессе принадлежит либо растворимой форме КОМТ в глиальных клетках и нейронах, либо ее мембраносвязанной форме — в пространстве, прилежащем к мембранам нейронов [20].

Согласно "дофаминовой гипотезе", для шизофрении характерно повышение базового, обусловленного тонической активностью проекций из среднего мозга, уровня дофамина в стриатуме. Наиболее достоверными фактами, свидетельствующими в пользу этого предположения, являются следующие:

повышение уровня включения предшественника дофамина L-ДОФА из крови в стриатум [21, 22]. Однако близнецовые исследования показали, что эта особенность не является генетически обусловленной [23];

повышение уровня дофамина в синаптиче-ском пространстве, оцениваемое по уровню активации Д2-рецепторов [24, 25];

повышение уровня амфетамин-стимулируе-мой секреции дофамина, наблюдаемое преимущественно в остром периоде заболевания [26, 27].

Все указанные изменения проявляются уже на стадии продрома.

Имеются также данные о существовании среди больных шизофренией популяции, характеризующейся повышенным уровнем экспрессии на нейронах стриатума Д2-рецепторов [28, 29].

Результатом повышения тонической активности дофаминергических проекций в стриатум является уменьшение относительно фонового уровня амплитуды вызванных фазических ответов [30], которое можно рассматривать как нарушение выделения "сигнала из шума". При оценке последствий такого нарушения необходимо учитывать функциональную гетерогенность этой структуры, включающей моторный, лимбический и ассоциативный отделы [31, 32] (рис. 1).

Моторный Ассоциативный Лимбический

контур контур контур

Рис. 1. Схема стрио-таламо-кортикальных нервных контуров. Обозначения:

ДЛПФК — дорзолатеральная префронтальная кора, ВЛПФК — вентролатеральная префронтальная кора, мПФК — медиальная префронтальная кора, ОФК — орбитофронтальная кора, ППК — передняя поясная кора, ДПвн — дорзаль-ный паллидум, вутренний сегмент, ВП — вентральный паллидум, ЧСр — черная субстанция, ретикулярная часть, АВТ — вентральное переднее ядро таламуса, МД — медиальное дорзальное ядро таламуса, ЧСк — черная субстанция, компактная часть, ВТО - вентральная тегментальная область.

Моторный отдел (дорзолатеральные сегменты скорлупы и хвостатого ядра) образует связи с моторными и премоторными зонами коры через ан-теровентральное ядро таламуса и получает дофа-минергические проекции из компактной части черной субстанции [31—34].

Лимбический стриатум (прилежащее ядро, вентральные отделы хвостатого ядра и скорлупы) получает проекции из вентрального гиппокампа и амигдалы; а также образует двусторонние связи с орбитофронтальной и передней поясной корой через вентральный паллидум и медиодорзальное ядра таламуса. Через ретикулярную часть черной субстанции и антеровентральное ядро таламуса этот отдел посылает проекции ассоциативную префронтальную кору. Источником дофаминер-гических проекций в лимбический стриатум

Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.

Показать целиком

Пoхожие научные работыпо теме «Медицина и здравоохранение»