научная статья по теме НЕЙРОМЕДИАТОРЫ СЕТЧАТКИ И ПЕРЕСТРОЙКИ В НЕРВНЫХ СЛОЯХ СЕТЧАТКИ ПРИ ДЕГЕНЕРАЦИИ ФОТОРЕЦЕПТОРОВ Биология

Текст научной статьи на тему «НЕЙРОМЕДИАТОРЫ СЕТЧАТКИ И ПЕРЕСТРОЙКИ В НЕРВНЫХ СЛОЯХ СЕТЧАТКИ ПРИ ДЕГЕНЕРАЦИИ ФОТОРЕЦЕПТОРОВ»

СЕНСОРНЫЕ СИСТЕМЫ, 2008, том 22, № 1, с. 36-51

== ОБЗОРЫ

УДК 612.84

НЕЙРОМЕДИАТОРЫ СЕТЧАТКИ И ПЕРЕСТРОЙКИ В НЕРВНЫХ СЛОЯХ СЕТЧАТКИ ПРИ ДЕГЕНЕРАЦИИ ФОТОРЕЦЕПТОРОВ

© 2008 г. Е. М. Максимова

Институт проблем передачи информации им. A.A. Харкевича РАН, 127994, Москва, Большой Каретный пер., 19 E-mail: maximova@iitp.ru Поступила в редакцию 20.08.2007 г.

Проблемой протезирования сетчатки занимаются независимо не менее 18 центров во всем мире (Gerding, 2007). Попытки восстановления зрения у людей с врожденными заболеваниями сетчатки путем замены атрофированных фоторецепторов на электронные или клеточные протезы пока мало результативны. Принципиальную причину неудач прояснили исследования, проведенные на мышах как модельном объекте в лаборатории Роберта Марка в глазном центре Морана Университета Юты в США. Для классификации нейронов сетчатки был разработан метод молекулярного фено-типирования, использующий алгоритмы распознавания образов в многомерном пространстве признаков. Признаки - меры этого пространства - это небольшие внутриклеточные молекулы (ГАМК, глицин, глутамат, глютамин, таурин, аспартат и их соотношения) и показатели состояния возбуждения клетки, полученные методом количественной иммунохимии (Marc, Jones, 2002; Marc, 2003). Появилась возможность проследить судьбу разных типов узнаваемых клеток сетчатки в ходе развития болезней. Показано, что при атрофии фоторецепторов в нервных слоях взрослой сетчатки происходит перестройка, заключающаяся не только в отмирании многих нейронов, но и в нарушении послойной организации выживших нейронов, образовании у них новых нейритов и формировании новых синаптических связей согласно их нейромедиаторной комплементарности - образовании многочисленных микронейром. Такая перестройка сетчатки противоречит самой идее протезирования (Jones, Marc, 2005; Jones et al., 2005). Структура взрослой сетчатки, обеспечивающая процесс обработки и передачи зрительного сигнала, представлявшаяся неизменной, как бы "запаяной" раз и навсегда, на самом деле динамична и поддерживается исключительно за счет постоянной работы всех ее элементов при нормальной афферентации от фоторецепторов.

Ключевые слова: сетчатка, нейромедиаторы, наследственные заболевания сетчатки, дегенерация фоторецепторов, нейрональная перестройка, молекулярное фенотипирование.

НЕКОТОРЫЕ НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ СЕТЧАТКИ ЧЕЛОВЕКА

Наследственные заболевания сетчатки, при которых дегенерируют фоторецепторы, - связанная с возрастом колбочко-палочковая, или макулярная дистрофия, возрастная палочко-колбочковая дистрофия, пигментные ретиниты, амавроз Лебера, болезнь Штаргардта, синдром Ушера - пока неизлечимы. К настоящему времени секвенировано более сотни генов, мутации в которых ответственны за ряд этих синдромов (http: /www.sph.uth.tmc.edu/RetNet/). Знание в каждом случае генетической причины патологии дает возможность выбрать или создать генетически модифицированное животное для модельных детальных исследований, а также предполагает в будущем возможность генной терапии (Ali et al., 1997). Кроме того, соответствующая поддержи-

вающая терапия, примененная на ранних стадиях некоторых заболеваний (до появления субъективных симптомов ухудшения зрения), отдаляет роковые последствия.

Связанная с возрастом колбочко-палочковая дистрофия развивается у людей в преклонном возрасте (после 60 лет). Типичные симптомы развивающегося заболевания - это прыгающие буквы, искаженные лица, деформированные оконные рамы. При офтальмоскопии глазного дна (еще до появления признаков ухудшения зрения) видны инородные светлые образования - друзы, состоящие из желтоватых осадков липидов, белков, клеточных осколков, недопереваренных ли-зосомами клеток пигментного эпителия. Они накапливаются в ткани пигментного эпителия под макулой сетчатки (Богеу е! а1., 1993; Бгатше е! а1., 2005). Макула утоньшается и иссушается. Иногда наблюдается формирование новых ненормаль-

ных кровеносных сосудов. Начинаясь в центральной области сетчатки, патогенный процесс распространяется на ее периферию. У людей в возрасте от 65 до 75 лет макулярная дистрофия обнаруживается в 6% случаев, у людей старше 75 -в 20%. Вероятность этого заболевания выше у курильщиков, блондинов, гипертоников и у людей, в семьях которых отмечена макулярная дистрофия. Женщины заболевают чаще мужчин. Только в Европе 6.5 млн. человек страдают макуляр-ной дистрофией. В 20% случаев эта болезнь вызвана мутацией гена ABCR. Этот ген производит ретиноспецифический АТФ-связывающий белок-транспортер, участвующий в процессе ресин-теза родопсина. При одной из 19 возможных мутаций в этом гене производится дефектный белок, не способный осуществлять свою функцию (Allikmets et al., 1997a).

При возрастной палочко-колбочковой дистрофии сначала страдает периферическое зрение, и в обоих случаях все оканчивается слепотой.

Пигментные ретиниты (в отличие от двух предыдущих заболеваний) поражают людей в молодом возрасте и развиваются в течение многих десятилетий. Начальные симптомы заболевания -это ухудшение зрения в сумерках и ночью, затем постепенное сужение периферического поля зрения, что затрудняет перемещение в пространстве, тунельное зрение и, наконец, потеря зрения. При офтальмоскопии глазного дна видно скопление темных пигментных пятен, что и определило название - пигментные ретиниты, или retinitis pigmentosa. Частота встречаемости заболевания 1 на 4000. Оно обусловлено мутацией генов, определяющих работу палочек, что приводит к их запрограммированной смерти. Поскольку палочки значительно более многочисленны, чем колбочки, после их смерти существенно нарушается нормальная физиология всей сетчатки, и колбочки, не затронутые мутацией, тоже в конце концов отмирают (Banin, 1999). Секвенировано около сотни генов, мутации в любом из которых приводят к одной из форм пигментного ретинита (Delyfer et al., 2004).

При амаврозисе Лебера - отсутствии зрения с рождения, отсутствии электрических реакций на свет - за 25% случаев ответственны три гена, вовлеченные в три разных физиологических процесса: RetGC1 - каскад фототрансдукции, RPE65 -ретиноидный метаболизм (регенерация родопсина) и CRX - ранние этапы развития фоторецепторов (Perrault et al., 1999). Это заболевание также связывают и с мутациями в гене AIPL1, поддерживающим нормальное состояние фоторецепторов (Ramamurthy et al., 2004).

При синдроме Ушера - врожденной слепте, связанной с глухотой, дефектен один из генов группы USH, кодирующий миозин, что приводит

к нарушениям в аксонеме фоторецепторных клеток (а также клеток обонятельного эпителия и клеток Кортиева органа и сперматозоидов) (Keats et al., 2004).

Болезнь Штаргардта - двустороннее нарушение центрального зрения и цветовосприятия, сужение полей зрения, замедление процесса тем-новой адаптации - отмечается уже в возрасте от 6 до 12 лет. Частота заболевания - 1 на 10000 новорожденных. Характерна картина глазного дна: на ярко красном фоне желтоватые пятна, металлический бронзовый отлив фовеальной области. Не отмечено никаких аномалий кровеносных сосудов (как при пигментных ретинитах). В клетках пигментного эпителия обнаруживается избыточное количество депонированного липофусцина. За 75% случаев этой болезни ответствен уже упоминавшийся ген ABCR (Allikmets et al., 1997b; Weng et al., 1999).

Наследственные заболевания у людей развиваются медленно, десятилетиями. Методы исследования, применяемые в клинике, не позволяют видеть процесс развития заболевания в сетчатке на клеточном уровне. При морфологических исследованиях сетчатки больного человека стандартными методами световой микроскопии (при энуклеации глаза или post mortem) выявляется только дегенерация фоторецепторов. Замена атрофированных рецепторов на электронные светочувствительные устройства, электрические сигналы которых можно подать на ганглиозные клетки (или на зрительный нерв), казалось бы может привести к частичному восстановлению утраченного зрения, точнее говоря, к восстановлению чувствительности к свету (Humayun, 2001; Alteheld et al., 2004; Chow et al., 2004; Javaheri et al., 2006; Boahen, 2005; Zaghloul, Boahen, 2006). Восстановление предметного зрения в полном объеме в результате протезирования представляется проблематичным в связи с очень сложной обработкой сигналов фоторецепторов ансамблями специализированных нейронов сетчатки (Zrenner, 2002). В последнее время большие надежды возлагают на трансплантаты стволовых клеток, помещаемых или под сетчатку или перед сетчаткой (Coles et al., 2004; Pressmar et al., 2001). Стратегия как электронного, так и клеточного протезирования исходит из предположения, что взрослая сетчатка млекопитающих, окончательно сформированная к моменту рождения, в течение жизни неизменна и при атрофии зрительных рецепторов нервные слои сетчатки сохранны, и неизменны специфические связи между нейронами в наружном и внутреннем синаптических слоях.

Генетика поражений, аналогичных болезням человека, хорошо изучена на животных с врожденной патологией рецепторов сетчатки, либо трансгенных животных, доступных для скрупулезного

исследования (http: //www.sph.uth.tmc.edu./RetNet/). Строение сетчатки мыши по набору нейронов на 90% сходно с человеческим (Jeon at al., 1998). В то же время сетчатка мыши мала по площади, что упрощает исследование. Мышь живет 2-3 года. Можно проследить динамику развития поражения сетчатки с момента рождения и проследить судьбу отдельных типов нейронов на разных стадиях заболевания. Удобная модель - LD крыса-альбинос с необычной картиной дегенерации фоторецепторов: начинаясь в центральной дорзаль-ной порции сетчатки, процесс распространяется с резкой границей, захватывая большую часть глаза, что дает возможность на одной сетчатке проследить разные стадии заболевания (Marc et al., 2003). Используются и животные с дегенерацией фоторецепторов в результате экспериментального отслоения сетчатки (Fisher et al., 2001; Fisher et al., 2005). Исследования на модельных животных методами, принципиально недоступными для изучения развития патологических процессов на клеточном уровне в сетчатке человека, показали д

Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.

Показать целиком