УСПЕХИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ НАУК, 2012, том 43, № 2, с. 55-71
УДК 616.853.9 + 616-073.756.8
НЕЙРОПРОТЕКТОРЫ И ЭПИЛЕПСИЯ
© 2012 г. С. А.Чепурнов, Е. М. Сулейманова, М. В. Гуляев, К. Р. Аббасова,
Ю. А. Пирогов, Н. Е. Чепурнова
Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова
Повреждение и гибель нейронов в головном мозге в результате черепно-мозговой травмы, ише-мического инсульта, симптоматического эпилептического статуса могут привести к серьезным отставленным последствиям, таким как нарушение памяти и обучения, когнитивных функций, а также развитие хронической эпилепсии, что может быть связано с морфофункциональными изменениями, лежащими в основе эпилепсии височной доли. При эпилепсии существует риск развития эпилептического статуса (ЭС) угрожающего жизни состояния, при котором судороги длятся в течение 30 минут и более, что приводит к запуску процессов, приводящих к апоптозу и некрозу нейронов в различных структурах головного мозга. Применение нейропротекторов, предотвращающих эти патологические процессы, могло бы улучшить прогноз у таких больных. Классические и новые противоэпилептические препараты могут купировать повышенную судорожную активность мозга, но, как правило, не обладают защитными свойствами в отношении нейродегенерации и не предотвращают эпилептогенез. Таким образом, проблема эффективного предотвращения повреждения головного мозга в результате длительных судорог остается нерешенной и целесообразен поиск других кандидатов в нейропротекторы.
Ключевые слова: эпилепсия, гибель нейронов, нейропротекторы, антиконвульсанты, магнитно-резонансная томография.
Эпилепсия - одно самых распространенных неврологических заболеваний, ее распространенность составляет не менее 5-8 случаев на 1000 у взрослых и 10 случаев на 1000 у детей. [5]. Рост заболеваемости наблюдается также у пожилых людей [2]. Особенную опасность представляет возможность развития у пациентов эпилептического статуса (ЭС), при котором каждый последующий приступ возникает раньше, чем больной выходит из предыдущего, у него остаются выраженные нарушения сознания, гемодинамики, дыхания, гомеостаза на протяжении более 30 минут. Основной критерий определения тяжести ЭС - частота припадков, исключающая полное восстановление сознания и способная привести к развитию комы [1, 79].
МЕХАНИЗМЫ ПОВРЕЖДЕНИЯ МОЗГА В РЕЗУЛЬТАТЕ СУДОРОЖНОЙ АКТИВНОСТИ
Повреждение мозга в результате ЭС было описано достаточно давно [34], однако долгое время оставался невыясненным вопрос, действительно ли гибель нервных клеток происходит в резуль-
тате эпилептической активности, так как ЭС сопровождается серьезными системными осложнениями: гипер- или гипотензией, гипогликемией, гипоксемией, ацидозом и др. [1]. Исследования мозга пациентов, погибших в результате ЭС, выявили гибель нейронов в мозге, глиоз в нео-кортексе, гиппокампальных полях СА1 и СА3, зубчатой борозде, амигдале, таламусе, а также гибель клеток Пуркинье в мозжечке, повреждение стриатума, гипоталамуса [31, 40, 81]. МеЫгаш с соавт. [77] показали, что в результате ЭС, вызванного бикукулином, у парализованных бабуинов с искусственно вентилируемыми легкими развиваются повреждения нейронов в неокортексе и гип-покампе, обусловленные собственно эпилептическими разрядами. При изучении мозга пациентов, умерших после ЭС, не сопровождающегося системными осложнениями, и не имевших диагноза эпилепсии и патологий мозга, были обнаружены повреждения в гиппокампе (поля СА1, СА2, СА3), зубчатой борозде, амигдале, пириформной и эн-торинальной коре [40]. Таким образом, было показано, что гибель нейронов может происходить в результате длительной эпилептической активности вне зависимости от системных метаболических факторов.
Большое количество данных, полученных при исследовании моделей эпилептической активности у животных, подтверждает, что длительная судорожная активность вызывает гибель нейронов в различных структурах мозга [15, 28, 41, 105, 117]. Даже кратковременные эпизоды индуцированного пилокарпином ЭС (5 мин) способны вызывать гибель нейронов в гиппокампе, эндо-пириформной и пириформной коре, в некоторых ядрах амигдалярного комплекса [79]. Увеличение длительности ЭС приводит к более выраженным повреждениям, к гибели клеток и в других структурах мозга [68, 79]. В результате судорог продолжительностью 1-2 ч поврежденные нейроны выявляются в ядре ложа конечной полоски (n. bed stria terminalis), хвостатом ядре, некоторых ядрах таламуса и гипоталамуса и в IV и VI слоях нео-кортекса [79]. Однако степень повреждений не имеет линейной зависимости от длительности ЭС, чувствительность к повреждающему воздействию судорожной активности неодинакова в различных структурах [29]. Показано, что гибель клеток может происходить в результате и некроза, и апоптоза [41, 42, 75, 105], при этом, по-видимому, механизм клеточной гибели может зависеть как от экспериментальной модели, так и от возраста исследуемых животных. Предполагается, что путь клеточной смерти определяется по крайней мере двумя главными факторами: тяжестью ЭС и специфическими особенностями клеток, подвергающихся цитотоксическому воздействию. В ЦНС возможен смешанный путь нейродегенерации, когда запуск программируемой клеточной смерти с активацией каспаз приводит в конечном итоге к некротической гибели нейронов [20, 41, 79].
Повреждение структур мозга при ЭС связано с цитотоксическим эффектом длительной активации глутаматных АМРА- и NMDA-рецепторов, когда в клетку поступает большое количество ионов Са2+ [24, 106]. Следовательно, гибель нейронов при тяжелых судорогах происходит в результате Са2+-перегрузки. Высокое содержание Са2+ в цитоплазме приводит к генерации активных форм кислорода через активацию NO-син-тазы, разобщению окислительного фосфорили-рования в митохондриях, активации большого количества ферментов - липаз, протеаз, эндо-нуклеаз [48, 74]. Выход цитохрома С из митохондрий приводит к активации каспаз. Эти процессы в конечном итоге - к клеточной смерти. Повышение внутриклеточного уровня Са2+ может вызывать развитие рефрактерности ЭС, когда он практически не поддается купированию стандартными противоэпилептическими препарата-
ми [98]. В исследованиях на разных моделях, в том числе на литий-пилокарпиновой модели ЭС, было показано, что неконкурентные блокаторы NMDA-рецепторов, такие как кетамин, фенцик-лидин и МК-801, способны предотвращать гибель нейронов, возникающую при эпилептической активности, т.е. NMDA-рецепторы играют ключевую роль в повреждении мозга в результате длительных судорог [25, 39, 97].
Предполагается, что гибель нейронов провоцирует дальнейшую эпилептизацию мозга [15, 78, 118]. Перенесенные пациентом длительные, в том числе фебрильные судороги у детей, могут приводить к развитию мезиального височного склероза, который является одной из самых частых причин возникновения височной эпилепсии одной из наиболее распространенных форм эпилепсии у детей и взрослых [4]. Предполагается, что запускаемый пролонгированной судорожной активностью каскад процессов приводит к необратимым прогрессирующим изменениям, затрагивающим нейронные сети коры. Гибель ГАМК-ергических интернейронов приводит к недостаточности ГАМК-ергической системы, а гибель глутаматергических нейронов, сопровождаемая спрутингом аксонов уцелевших нейронов и, в некоторых областях мозга, нейрогенезом -к формированию новых глутаматергических сетей. В условиях недостаточности торможения в этих сетях периодически может возникать спонтанная активность, которая и ведет к развитию эпилептического припадка [16]. Патологические изменения, возникающие в результате пролонгированных судорог, по-видимому, могут прогрессировать в течение жизни.
Гистологические исследования мозга пациентов, перенесших ЭС, выявили наличие у них склеротических изменений гиппокампа [40]. Глиоз, атрофическая редукция, являющиеся пато-морфологическим субстратом гиппокампального склероза, обнаруживаются у 50-70% пациентов после проведения амигдал-гиппокампэктомии по поводу резистентной эпилепсии [6]. Однако посмертные исследования и патоморфологическое изучение материала, полученного при проведении гиппокампэктомий, не дают возможности ответить на вопрос, являются эти изменения следствием длительной эпилептической активности или связаны с последующим эпилептогенезом.
С развитием новых методов прижизненной визуализации структур головного мозга, таких как магнитно-резонансная томография (МРТ), появилась возможность проследить динамику изменений структур мозга после ЭС и при хрони-
ческой эпилепсии. Серийные МРТ-исследования показали, что у пациентов, перенесших ЭС с последующим развитием хронической эпилепсии, в ряде случаев выявляются прогрессирующие морфологические нарушения головного мозга. У них наблюдаются склероз и атрофия гиппокам-па, редукция коры и увеличение объема мозговых желудочков [47, 124]. У детей, перенесших эпизод длительных фебрильных судорог, на МРТ были выявлены острые патологии гиппокампа (усиление Т2-сигнала, по-видимому, связанное с отеком), а через 4-8 месяцев у таких пациентов выявлялась значительно более выраженная, по сравнению с пациентами без фебрильных судорог в анамнезе, асимметрия гиппокампа [107]. В клинических исследованиях не всегда можно точно установить, возникли подобные патологии до или после ЭС. Тем не менее ряд данных, полученных на моделях ЭС, выявил, что нейродегенеративные процессы в головном мозге крыс продолжаются в течение многих месяцев после перенесенных судорог [86, 101]. Таким образом, получены свидетельства того, что гибель нейронов происходит в результате непосредственно ЭС, и не связана с последующим эпилептогенезом и кратковременными спонтанными судорогами [42].
АНТИЭПИЛЕПТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ -НЕЙРОПРОТЕКТОРЫ
Основная стратегия предотвращения повреждений мозга в результате ЭС - своевременное подавление судорожной активности с помощью проти-воэпилептических препаратов, причем начинать купирование судорог необходимо не позднее 510 мин от их начала. Препаратами первого выбора при генерализованном судорожном ЭС обычно являются бензодиазепины: диазепам, мидазолам, лораз
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.