УСПЕХИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ НАУК, 2004, том 35, № 4, с. 3-10
УДК 612.41.018
НЕЙРОСТЕРОИДЫ И ИХ БИОЛОГИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ
© 2004 г. Н. П. Гончаров, Г. В. Кация, А. Н. Нижник
ГУ Эндокринологический научный центр РАМН
В работе представлен анализ современных данных по различным вопросам метаболизма и механизма действия нейростероидов. К этим соединениям относятся прегненолон, дегидроэпиандростерон, их сульфатные формы, прогестерон и его тетрагидрометаболиты, которые синтезируются de novo глиальными клетками различных структур мозга человека и животных. Рассматриваются фундаментальные и клинические аспекты биологических эффектов нейростероидов.
Традиционно циркулирующий в крови дегидроэпиандростерон сульфат и его свободная форма рассматривались как продукт синтеза и секреции коркового слоя надпочечников. Впервые это продемонстрировал в 1960 г. доктор Болье [6].
Позже в статье "Стероидные гормоны мозга" [5, 11] доктор Болье с сотрудниками представили доказательства, полученные в экспериментах на крысах, о возможности образования свободного ДГЭА и его сульфатной формы и в тканях мозга. Как известно, у грызунов, включая крыс, ДГЭА практически не секретируется ни надпочечниками, ни половыми железами [48]. Если он и образуется стероидсекретирующими железами, то только в следовых количествах. Поэтому в периферической крови грызунов в отличие от приматов он достоверно не определяется, но присутствует в больших количествах в ткани мозга. У крыс в заднем отделе мозга ДГЭАС определяется в количестве 4.9 нг/г ткани, в переднем - 1.6 нг/г ткани, в надпочечниках - 2.9-5.1 нг/г ткани, в печени - 0.4 н /г ткани, селезенке - 0.7 нг/г ткани, семенниках - 0.4 нг/г ткани и в почках - 0.5 нг/г ткани. Содержание свободного ДГЭА в названных органах на порядок ниже. В плазме взрослых самцов крыс концентрация ДГЭА не превышает 0.06 нг/мл, а сульфатной формы 0.2 нг/мл. В надпочечниках крыс в наибольшей концентрации присутствует ДГЭА коньюгированный с эфирами жирных кислот ДГЭА, 16-18 нг/мл. Биологическое значение образования липоидного ДГЭА в настоящее время практически не изучено, равно как и биологическая целесообразность его синтеза не только надпочечниками крыс, но и приматов, включая человека, у которых его образование также доказано. Необходимо особо отметить высокий уровень работы группы Болье по идентификации названных стероидов, выделенных из ткани мозга. В этих работах был использован метод газовой хроматографии в комбинации с масс-спектрометрией, который, как известно, обеспечивает надежную идентификацию химической структуры молекулы того или иного стероида.
Наряду с этим были проведены эксперименты на крысах in vivo с введением АКТГ 1-24 и дексаме-тазона. Первый из них активирует стероидогенез в надпочечниках, второй его ингибирует. В результате данного исследования не было зафиксировано никаких изменений в содержании ДГЭАС в мозговой ткани, что говорит об АКТГ-незави-симом образовании данного гормона. В плазме крови не было обнаружено увеличение содержания стероида при нагрузке АКТГ, введение декса-метазона вызывало незначительное снижение уровня гормона. В опытах с кастрацией самцов крыс также не зафиксировано изменение концентрации ДГЭАС в мозговой ткани, тогда как тестостерон полностью элиминировался [29].
Болье и его сотрудники выдвинули гипотезу о том, что высокая концентрация ДГЭА в ткани мозга обусловлена его аккумуляцией в мозговой ткани. Для проверки предположения ими было проведено исследование с введением меченного тритием ДГЭА. В результате найдена высокая корреляция между концентрацией стероида в мозге и в крови общей циркуляции. Его выведение из мозга происходило синхронно с падением концентрации в плазме крови, а через 20 ч с момента введения меченого стероида он не определялся в обеих средах.
На основании полученных результатов доктор Болье пришел к окончательному выводу о возможности синтеза ДГЭАС de novo в ткани мозга из его предшественников: холестерин —прегненолон —*- 17-гидроксипрегненолон с участием соответствующих ферментных систем. Поэтому они получили название нейростероиды [5]. Позже было доказано, что предшественник ДГЭА, прегненолон, также присутствует в мозговой ткани, причем в значительно больших количествах, чем сам ДГЭА [13]. До настоящего времени не получено убедительных доказательств выше обозначенного пути биосинтеза ДГЭА в мозге, не доказана возможность трансформации прегненолона в 17а-гидроксипрегненолон, а по-
следнего в ДГЭА. Возможно, он образуется каким-то другим путем, отличным от того, который имеет место в стероидсекретирующих железах. В частности, в ткани мозга обнаружен фермент 7 а-гидроксилаза, который катализирует образование 7а-гидрокси-ДГЭА. Содержание последнего определяется возрастом: до пубертации низкое, а после пубертации его концентрация в мозговой ткани нарастает.
Исследования на крысах и мышах выявили ту же закономерность в содержании ДГЭАС и его свободной формы в мозговой ткани. Однако были выявлены существенные количественные различия у разных линий мышей [12, 51].
Показано, что клетки Пуркинье, которые играют важную роль в формировании памяти и в процессе обучения, являются главным местом образования нейростероидов у млекопитающих и других позвоночных. Эти нейроны эксперессиру-ют ферментные системы, обеспечивающие синтез прегненолона, прегненолон-сульфата, прогестерона, аллопрегненолона. Прегненолон-сульфат нейронов Пуркинье, модулируя ГАМК-эргичес-кую систему, воздействует на ГАМК-эргические нейроны. Нейростероиды обеспечивают рост специфических аксонов (ДГЭА), дендритов (ДГЭАС и прогестерон), модулируют продукцию миелина, функцию клеток Шванна, мотонейронов и холи-нэргических нейронов (прогестерон, алопрегне-нолон, ДГЭА), изменяют экспрессию субъединиц рецептора нейротрансмиттера (алопрегненолон) [28, 46].
В опытах с культурой ткани как глиальных клеток, так и нейронов было доказано, что с участием 3р-ол-стероиддегидрогеназы/А5-Д4-изомера-зы меченый 3Н-ДГЭА превращается в 3Н-андрос-тендион [39]. В результате из ДГЭА образуется ан-дростендион и 7а-гидрокси-ДГЭА с участием 7а-гидроксилазы, однако первый количественно доминирует. Биологическое значение всех образующихся в мозге нейростероидов остается загадкой. Возможность формирования в мозге Д5-анд-ростендиола, который является одним из главных продуктов метаболизма ДГЭА в печени, до настоящего времени не доказана. Как уже говорилось выше, очень высокая активность сульфотранс-феразы обнаружена в гипоталамусе [34], причем она выше у самок, чем у самцов. К настоящему времени биологическая значимость сульфатазы ДГЭАС мозга не выяснена. Результаты опытов на адреналэктомированных и кастрированных животных с введением сульфатов пренгенолона и ДГЭА не подтвердили увеличение образования их свободных форм.
В мозге существует автономный механизм, обеспечивающий суточный ритм ДГЭАС с акро-фазой в ночное время, который не зависит от его суточного ритма в периферической крови. Поло-
вые различия отсутствуют. Установлено изменение концентрации ДГЭА в мозге в зависимости от полового поведения. Его содержание резко увеличивается в гипоталамусе самцов, контактирующих с самкой в фазе эструс. В других структурах мозга содержание стероида не изменяется [10].
Содержание ДГЭА в структурах мозга нарастает при различных стрессорных ситуациях [11]. Нагрузка алкоголем сопровождается значительным снижением концентрации ДГЭА в мозге (амигдала, гипоталамус), в то время как содержание прегненолона и его сульфата не изменяется. Возможно, этанол увеличивает скорость трансформации ДГЭА в его основной метаболит А5-ан-дростен-3Р,17Р-диол, что было зафиксировано у человека [1, 48].
Как уже отмечалось выше, надпочечники обезьян, включая представителей низших видов, каковыми являются макаки, секретируют ДГЭА и особенно ДГЭАС в огромных количествах. По этому признаку они близки человеку и являются оптимальной моделью для изучения метаболизма ДГЭА. Их содержание в ткани мозга в несколько раз ниже, чем в плазме крови. У грызунов наблюдается обратная закономерность. Введение дек-саметазона сопровождалось выраженным снижением надпочечниками свободной и сульфатной формы стероида, что приводило к падению их уровня в крови обезьян. При этом содержание ДГЭА-сульфата в структурах мозга не изменяется. Учитывая тот факт, что сульфатная форма стероида не проникает из крови через гематоэн-цефалический барьер, эти данные можно рассматривать, как свидетельство синтеза ДГЭА-суль-фата de novo в мозге, что было доказано на модели грызунов [38, 22]. Опыты с перфузией мозга обезьян, меченных 14С-ДГЭА, 3Н-ДГЭА и 3Н-ДГЭАС, показали возможность трансформации в ткани мозга ДГЭА в сульфатную форму и, наоборот, сульфата стероида в свободный ДГЭА. Кроме этого, было доказано присутствие ДГЭА-суль-фатазы в мозге обезьян [25].
Как показали результаты Гончарова Н.П. с сотрудниками [14], введение ДГЭА неполовозрелым самцам обезьян (павианы гамадрилы) в течение 2 мес. последовательно в дозе 1 и 3 мг вызывает отсроченный стимулирующий эффект на созревание гормональной функции семенников. Спустя год после введения ДГЭА у самцов опытной группы, вступивших в период пубертации, содержание тестостерона было в 1.5 раза выше, чем в контрольной группе (см. рисунок).
По достижению половозрелости у опытных обезьян уровень тестостерона превышал контрольные показатели более чем в 4.5 раза (см. рисунок). Одновременно у обезьян опытной группы регистрировался значительный прирост массы тела. Выявленный на модели приматов эффект
препубертатного введения физиологических доз ДГЭА на процессы полового и соматического созревания могут быть объяснены с позиций концепции нейростероидов.
Очевидно, синтез группы 3р-гидрокси-А5-сте-роидов, к которым относятся прегненолон и ДГЭА, в мозге млекопитающих можно рассматривать как общебиологическую закономерность, которая характерна и для мозга человека. Причем концентрация ДГЭА в ткани мозга человека приблизительно такая же, как и у других видов животных: 5-6 нг/г ткани. Для мозга человека также характерно наличие сульфотрансферазы и сульфатазы [21], т
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.