РАДИАЦИОННАЯ БИОЛОГИЯ. РАДИОЭКОЛОГИЯ, 2014, том 54, № 3, с. 309-312
ПИСЬМА В РЕДАКЦИЮ
НОВЫЕ ФАКТЫ ОБ ОТСУТСТВИИ ИНДУКЦИИ НЕСТАБИЛЬНОСТИ ГЕНОМА ПРИ МАЛЫХ ДОЗАХ РАДИАЦИИ С НИЗКОЙ ЛПЭ И СООТВЕТСТВУЮЩИЕ ВЫВОДЫ О ПОРОГЕ ЭФФЕКТА В СООБЩЕНИИ НКДАР-2012*
© 2014 г. А. Н. Котеров
Федеральный медицинский биофизический центр им. А.И. Бурназяна ФМБА России, Москва, 123182 Россия; e-mail:govorilga@inbox.ru
DOI: 10.7868/S0869803114030072
Анализом проблемы дозовых зависимостей для радиационно-индуцированной нестабильности генома (РИНГ) автор этого письма занимался с начала 2000-х годов, исходно — в связи с выполнением отраслевой программы "Техногенное облучение и безопасность человека" (2001—2005) [1].
При малых дозах радиации (ранее — 0.1—0.2 Гр; в настоящее время 0.1 Гр для НКДАР, МКРЗ, BEIR и др. [2]) эпидемиологически выявляемые стохастические эффекты характеризуются высокой степенью неопределенности [2—5], и для их доказательства необходимо располагать по крайней мере правдоподобным молекулярным механизмом индукции. Непосредственное поражение излучением конкретных генов-мишеней — онкогенов и генов-супрессоров — не может являться таким механизмом для области малых доз по вероятностным причинам [6—12], в связи с чем почти два десятилетия прибегают к объяснению эпидемиологических эффектов (не всегда корректно показанных) увеличением общей нестабильности генома, что повышает вероятность учащения мутагенеза и канцерогенеза. Некоторые данные самого последнего времени, связанные с формированием радиацией специфических кластерных повреждений ДНК и их особым значением для области малых доз [13], пока что не получили серьезных эпидемиологических подтверждений.
Целью нашего анализа экспериментальных и обсервационных исследований и была проверка корректности указанных положений при РИНГ. Основными выводами из сотен публикаций по РИНГ для излучения с низкой ЛПЭ при воздействии in vitro, in vivo и как трансгенерационных
Письмо публикуется в авторской редакции. Мнение автора может не совпадать с позицией членов редколлегии.
эффектов явились три положения, которые были опубликованы нами как в русско- [10—12], так и в англоязычных [9, 14] работах:
1. Для малых доз радиации РИНГ не индуцируется в относительно нормальных клетках и организмах, без увеличенного уровня спонтанной нестабильности, дефектов в репарации ДНК, повышенной радиочувствительности или иных аномалий (эффекты in utero при этом не рассматриваются в связи с особой чувствительностью даже нормальных зиготы, зародыша и плода к повреждающим воздействиям).
2. Порог дозы индукции РИНГ составляет порядка 0.5 Гр.
3. В связи с этим феномен РИНГ нельзя рассматривать как механизм индукции канцерогенеза при малых дозах радиации.
Перечисленные выводы 2000-х годов получили неоднозначную и, чаще, отрицательную оценку в журнале "Радиационная биология. Радиоэкология", который по тем или иным причинам не принял два наших обзора 2008 и 2010 гг., либо непосредственно посвященных проблеме РИНГ, либо касающихся этой проблемы. Материал был опубликован в других журналах [11, 14, 15], в том числе в 2010 г. в "International Journal of Low Radiation" (Париж) [14], в котором ранее, в 2005 г. был издан и наш 76-страничный документ со сводкой доз индукции РИНГ различных типов [9].
В целом, что проявилось на 5-м Радиобиологическом съезде [16], а также позже в рецензиях журнала "Радиационная биология. Радиоэкология" на наши публикации [10, 11, 14], выводы о пороге индукции РИНГ категорически отрицались, хотя никаких корректных опровержений при этом не приводилось (следует отметить, что для отнесения неких геномных или хромосомных эффектов к РИНГ мало одного факта значительного временного промежутка от воздействия до
310
КОТЕРОВ
появления эффекта; в каждом случае необходимо быть уверенным, что эффект появился de novo, а не индуцировался когда-то в первично облученных клетках-предшественниках [9—12, 17—20]).
Еще с конца 1990-х — начала 2000-х гг. имелся ряд ранних работ с выявленным отсутствием РИНГ, в том числе при малых дозах (ссылки см. в [9—12]). В последующие годы появились и дополнительные публикации, свидетельствующие о том, к примеру, что РИНГ имеет порог по крайней мере выше границы малых доз (более 0.1 Гр) [21]. Либо — что в области малых доз по критерию генетической нестабильности наблюдается гор-мезисный эффект (снижение уровня спонтанного показателя) [22].
В 2011—2012 гг. были получены еще более однозначные результаты, которые полностью подтверждают наши выводы (точнее, подтверждают их более жестко). Так, в [23] для нормальных клеток костного мозга мышей при облучении in vivo в дозах 0—100 мГр (т.е., в малых дозах [2, 12]) не было выявлено "эффекта свидетеля", а для всего диапазона уже средних доз (до 1 Гр [2, 12]) не было зарегистрировано РИНГ по показателю хромосомной нестабильности.
В работе [24] от 2012 г. также изучалась РИНГ (по нестабильности хромосом) в костном мозге подвергавшихся воздействию у-излучения мышей линий BALB/c (характеризуются исходно нестабильностью генома и дефектами в репарации ДНК) и C57BL/6 (нормальная линия). Среди трех исследованных доз (0.05; 0.1 и 1 Гр) только последняя достоверно увеличивала исследуемый показатель, однако — исключительно у нестабильной линии мышей BALB/c.
Наконец, подтверждающие выводы были сделаны в экспериментальной работе 2012 г. в "PloS ONE" группой авторов, среди которых можно отметить Ю.Е. Дуброву из Лейстеровского университета Великобритании и А.В. Рубановича из Института общей генетики им. Н.И. Вавилова РАН [25]. В работе была использована экспериментальная схема Ю.Е. Дубровы с соавторами по изучению трансгенерационной РИНГ по мутациям в тандемных повторах ДНК при воздействии на мышей у-излучения. Было обнаружено, что, применительно к трансгенерационным эффектам облучения (т.е. именно к РИНГ), частота мутаций у потомков увеличивалась при остром облучении родителей в дозах 0.5 и 1 Гр. Однако ни острое облучение родителей при средних дозах, смежных с малыми (0.1—0.25 Гр), ни хроническое воздействие с малой мощностью дозы при дозе 1 Гр, не изменяли стабильность генома у их потомков.
Конечные выводы, которые сделаны в статье [25] следующие:
"Наши данные означают, что проявление трансгенерационной нестабильности триггирует-ся порогом дозы при остром облучении родителей". ("Our data imply that the manifestation of transgener-ational instability is triggered by a threshold dose of acute paternal irradiation".)
А также:
"В соответствии с нашими результатами, пороговая доза для трансгенерационных эффектов после острого воздействия на родителей у-излучения с низкой ЛПЭ не должна превышать 50сГр". ("According to our results, the threshold dose for transgen-erational effects following paternal exposure to acute low-Linear Energy Transfer (LET) y-irradiation should not exceed 50 cGy".)
Ранее (2005) мы имели активную, не всегда академическую дискуссию с профессором Ю.Е. Дубровой по поводу его генетической эпидемиологии наследуемых мутаций в минисател-литной ДНК в когортах людей, считающихся облученными малыми дозами радиации [26, 27]. Учитывая факт прошлой дискуссии, указанные выводы, сделанные этим автором в 2012 г., которые почти полностью повторяют наши заключения начала—середины 2000-х гг., кажутся особенно интересными (хотя в наших выводах порог в 0.5 Гр и представляет собой скорее наименьшую, а не наивысшую дозу [9—12, 16]). К сожалению, в работе Ю.Е. Дубровы с соавторами [25] нет ссылок ни на наши соответствующие публикации, ни на уместные для рассмотренной темы работы В.Г. Безлепкина с соавторами по наследуемым изменениям в микросателлитной ДНК после облучения мышей [28, 29]).
* * *
Помимо дальнейших экспериментальных подтверждений нашим выводам, аналогичные им положения сформулированы в сообщении НКДАР-2012 "Биологические механизмы малых доз радиации" [30]. Данные положения полезно процитировать буквально. Ссылки в НКДАР-2012 K8 и K9 — это, соответственно, наши публикации в "International Journal ofLow Radiation" (2005) [9] и в "Медицинской радиологии и радиационной безопасности" (2010) [11], причем последний обзор, как уже отмечалось, был отвергнут в свое время "Радиационной биологией. Радиоэкологией".
Итак, цитаты (курсив — наш):
"Параграф20. ...Немногие сообщения показывают, что РИНГ может индуцироваться малыми дозами радиации с низкой ЛПЭ [ссылки]; данные
НОВЫЕ ФАКТЫ ОБ ОТСУТСТВИИ ИНДУКЦИИ НЕСТАБИЛЬНОСТИ ГЕНОМА
311
в целом разрозненны и в некоторых случаях представлены без статистического анализа. Напротив, убедительные сообщения показывают, что РИНГ не индуцируется при дозах менее 0.1—0.2 Гр, а иногда — и при более высоких дозах редкоионизиру-ющего излучения как in vivo, так и in vitro, за исключением трансформированных или аномальных клеток [J3, K8, K9, Z3]. Недавние обзоры экспериментальной литературы [K8, K9] показывают вероятный порог для индукции РИНГ при 0.5 Гр радиации с низкой ЛПЭ, и недавние работы подтверждают это заключение [Z3]".
("20 .. .A few reports suggest that genomic instability can be induced by low doses of low-LET radiation [K14, K15, M13]; the data are on the whole sparse and in several cases presented without statistical analysis. By contrast robust reports suggest that instability is not induced by doses of less than 0.1—0.2 Gy, and in some cases higher doses, of low-LET irradiation either in vivo or in vitro, except in transformed or otherwise abnormal cells [J3, K8, K9, Z3]. Recent reviews of the experimental literature [K8, K9] indicate a likely threshold for the induction of transmissible instability of 0.5 Gy low-LET radiation, and recent reports confirm this conclusion [Z3]".)
"Параграф 27. .Появившееся заключение про пороговую дозу в 0.5 Гр радиации с низкой ЛПЭ для РИНГ (см. параграф 20) потенциально важно, поскольку строго свидетельствует, что РИНГ не дает вклада в развития эффектов для здоровья при малых дозахредкоионизирующей радиации".
"27 .The emerging consensus that a threshold dose of around 0.5 Gy of low-LET radiation exists for the induction of transmissible i
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.