ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК, 2007, том 77, № 5, с. 403-408
С КАФЕДРЫ ПРЕЗИДИУМА РАН
XX столетие можно назвать веком органического синтеза, поскольку в прошлом столетии яркие достижения в этой области многократно отмечались Нобелевской премией. Органический синтез имеет глубокие традиции и в российской науке. Ещё в 30-х годах прошлого века на Урале сформировалась школа химиков-органиков, возглавляемая И.Я. Постовским. Работам воспитанников этой школы было посвящено научное сообщение на заседании Президиума РАН, публикуемое ниже.
НОВЫЕ МЕТОДОЛОГИИ ОРГАНИЧЕСКОГО СИНТЕЗА
В. Н. Чарушин, О. Н. Чупахин
Органический синтез - сердцевина химической науки и, по справедливому замечанию нобелевского лауреата Элиаса Кори, его влияние на нашу жизнь и общество - всесторонне. Как непревзойденный мастер органического синтеза вошёл в историю науки Р. Вудворд, продемонстрировавший высочайшее искусство получения сложнейших по структуре органических веществ, в том числе природных, таких как хлорофиллы, стрихнин, лизергиновая кислота, цефалоспорины.
В России органическому синтезу традиционно уделялось большое внимание. Сегодня уместно вспомнить, что именно на российской земле работали выдающиеся химики-органики академики А.Е. и Б.А. Арбузовы, Н.Д. Зелинский, И.Н. Назаров, А.Н. Несмеянов и Н.К. Кочетков. Сложившиеся в России научные школы в области органического синтеза пользуются мировым признанием. Их возглавляют академики И.П. Белецкая, Ю.Н. Бубнов, М.Г. Воронков, Н.С. Зефиров, А.И. Коновалов, В.И. Минкин, И.И. Моисеев, О.М. Нефёдов, В.А. Тартаковский, Г.А. Толсти-
ЧАРУШИН Валерий Николаевич - академик, заместитель председателя Уральского отделения РАН, директор Института органического синтеза УрО РАН. ЧУПАХИН Олег Николаевич - академик, научный руководитель Института органического синтеза УрО РАН.
ков, Б.А. Трофимов, и каждая из этих школ самобытна и имеет свой неповторимый почерк.
У истоков Уральской школы химиков-органиков стоял выдающийся учёный, дважды лауреат Государственной премии, один из лучших выпускников Мюнхенской технической школы, ученик нобелевского лауреата Ганса Фишера академик Исаак Яковлевич Постовский (1898-1980). Под его руководством на Урале в 1936 г. был разработан первый антибактериальный препарат сульфидин, сыгравший решающую роль в лечении раневых инфекций в годы Великой Отечественной войны. Им развита химия фторсодержащих соединений, остро востребованных в ходе реализации в нашей стране Атомного проекта. Но главное, Исаак Яковлевич создал на Урале сильную научную школу в области органического синтеза. Её представители разработали методологию, которая получила название "нуклеофильное ароматическое замещение водорода". Речь идёт о построении новых химических связей путём прямой замены связи С-Н в ароматических системах, обеднённых электронами за счёт наличия в ароматическом ядре электроноакцепторных групп (EWG), под действием частиц, несущих отрицательный заряд, так называемых нуклеофилов (Nu-):
Ароматические соединения (арены) - это важнейший класс веществ широкого применения. Однако многие процессы органического синтеза, реализуемые в ароматическом ряду, связаны с использованием технологий, которые иногда называют "хлорными". Дело в том, что при синтезе нового соединения в арен надо сначала ввести хлор или иной заместитель только для того, что-
403
2*
Исаак Яковлевич Постовский
бы затем его удалить, поставив на его место остаток нуклеофила:
(С1;
Ми
-С1-
Ми
В чём преимущества методологии нуклео-фильного замещения водорода? Во-первых, она расширяет возможности химического синтеза, открывая простые и эффективные методы построения химических связей. Во-вторых, прямая атака нуклеофила на С-Н связь позволяет избежать хлорных технологий и вести процесс в соответствии с принципами "зелёной" химии, такими как атомная экономия, безопасность химических процессов, сокращение числа стадий, количества отходов и др.
Сегодня химики-органики часто используют катализируемые палладием реакции кросс-сочетания, но они также требуют наличия атома галогена, в то время как реакции нуклеофильного ароматического замещения водорода позволяют сделать это напрямую и без катализатора.
Следует отметить, что до 70-х годов прошлого века нуклеофильному замещению водорода не уделялось внимания. Существовало мнение, что такие реакции маловероятны, причём оно декларировалось в большинстве учебников по органической химии. Например, в "Органической хи-
мии" Г.А. Швехгеймера и К.И. Корбакова (М.: Высшая школа, 1994) утверждается, что "реакции нуклеофильного замещения водорода в бензольном кольце маловероятны, так как в этих реакциях должен вытесняться гидрид-ион, который является сильным основанием" (с. 306).
Первый в мировой литературе обзор по нуклеофильному ароматическому замещению водорода был опубликован О.Н. Чупахиным и И.Я. По-стовским в 1976 г. [1]. В нём была изложена концепция нуклеофильного ароматического замещения водорода, обсуждались закономерности и предло-
си
жена символика этой группы реакций - ЬМ. 1970-е - годы начала широких исследований процессов нуклеофильного замещения водорода в ароматическом ряду. В них активно участвовали как российские, так и зарубежные исследователи.
Что удалось сделать за прошедшие годы? Ис-
си
следованы закономерности ЬМ реакций: условия, кинетика, механизм, промежуточные продукты, побочные и аномальные процессы, проведено математическое моделирование. Изучены сотни реакций и реагентов, синтезированы тысячи новых соединений. В результате этого цикла работ и
си
анализа литературы сделан вывод о том, что ЬМ реакции являются фундаментальным свойством ароматических систем, и отнюдь не "маловероятны". Сказанное в большей мере касается окисли-
си
тельных ЬМ реакций, для которых установлены элементарные акты отщепления атома водорода с парой электронов [1-3]. Наиболее распространена следующая последовательность: отрыв электрона, затем протона и еще одного электрона:
М7 V-Н + Ми-
Ми
Н-М
W
Н-М
Н
W
-н+
М
=\ >Ми
-е
\=< "'"н _
W
н-ы Ми
W _
Ми
W
Что касается других разновидностей 8М реакций, например викариозной (эти исследования были инициированы профессором М. Микошей -Польша), то они основаны на отщеплении от ани-
+
-е
онных интермедиатов вспомогательной группы А, которая вносится в систему нуклеофилом:
EWG
EWG
Я6
)
Y
N.
Н N I
О
N
А
ш
в
.ы
я3
я'
ш
N.
N
Л.
N Я3
Создание новых С-С связей с пиридиновым ядром с помошью литийферроцена в качестве нуклео-фила позволяет получить производные пиридина, обладаюшие оптическими свойствами. Комплексы этих вешеств с рутением необычайно интересны как потенциальные эмиттеры поляризованного света:
Этот подход довольно широко используется как эффективный инструмент ароматизации, хотя механизм электронной перестройки интермедиатов довольно сложен и до конца не изучен. Концепция показала общую природу и окислительных, и викариозных реакций: и в том и в другом случае необходим унос двух электронов из промежуточного продукта с помошью окислителя или вспомогательных групп [3].
Сегодня и методология нуклеофильного заме-
сн
щения водорода, и символика ^ приняты научным сообществом, а SN реакции позволяют строить самые разные типы химических связей. Широкий круг ароматических субстратов (нитросо-единения, пиридины, хинолины, акридины, пири-мидины, пиразины, триазины и структурные аналоги, соли пирилия и тиапирилия, порфирины, ан-нулены и др.), а также нуклеофильных агентов (амины, спирты, фенолы, тиофены, пирролы, индолы, гидразины и их производные, ферроцены, карбораны, реагенты Гриньяра) могут быть вовлечены в эти реакции [3, 4]. Известный химик
Ф. Террье назвал SN реакции пленяющим предметом исследований прошедшего десятилетия.
Проиллюстрируем возможности применения
методология SN. Применяя в качестве нуклеофи-ла литиевые соли карборанов, можно непосредственно ввести борсодержащие остатки в органические молекулы, что важно, в частности, для получения веществ, применяемых в борнейтро-нозахватной терапии рака:
Ге
О
ы
N
Ге
О
N
I
Ы
ррЬ N
[О]
О
Ге
Используя методологию SN, можно осуществить направленный синтез люминофоров с варьируемой длиной волны, а также создавать на основе синтезированных лигандов молекулярные магнетики, экстрагенты для селективного разделения лантанидов и актинидов, люминесцентные биометки:
N
Н N
Я
^ N
Н N
М
Я
М = Zn(П), Ru(П), Еи(Ш)
Реакции SN открыли новые возможности в построении макроциклов и супрамолекулярных структур. Совместно с группой академика А.И. Коновалова удалось показать, что прямое введение в каликсарены (от греческого "каликс" -чаша) остатков гетероциклов изменяет их физико-химические свойства. Каждый из фенольных остатков, образующих в каликсаренах координационную полость в виде чаши из фенильных колец, выступает в роли нуклеофила и в результате
Sн реакции прирастает гетероциклическим фраг-
ментом (Не^). Формируется молекулярная полость другого размера, способная давать прочные комплексы с определёнными химическими объектами, например с аминокислотами [5]:
ОН ОН НО
ОН ОН НО
Синтез гетероциклических соединений с помо-
СН
щью методологии ЬМ играет исключительно важную роль в создании биологически активных веществ. К примеру, внутримолекулярные реакции были использованы для модификации фторхинолоновых антибиотиков, а межмолекулярные С-С сочетания - для варьирования структуры соединений стероидного ряда - важнейшего класса биорегуляторов:
Ме
О
МеО
Л НМ ^
*ЛМ
О
(СР3С0)20
Ме
О
€5^Н НУ
I +
^Н НХ-
Н
■со
EWG
^ X EWG Н
Разработанный метод открывает путь к широкому варьированию структуры образуемых конденсированных систем, и эта комбинаторика позволяет вести направленный поиск биологически активных веществ, в том числе с использованием компьютерного моделирования взаимодействия гетероциклов с потенциальными мишенями.
Реакции нашли применение в промышленном производстве ряда многотоннажных продуктов, таких как пара-нитроанилин [6]. И здесь мы опять касаемся концептуальных проблем современного органического синтеза, св
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.