БИООРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯ, 1995, том 21, № 12, с. 950 - 953
УДК 547.39.057:547.146.1
НОВЫЙ СИНТЕЗ (5г,82,112,142,172)-ЭЙКОЗАПЕНТАЕНОВОЙ КИСЛОТЫ И ЕЕ АЦЕТИЛЕНОВОГО ПРЕДШЕСТВЕННИКА
© 1995 г. И. В. Иванов, Н. В. Гроза, Г. И. Мягкова
Московская государственная академия тонкой химической технологии им. М.В. Ломоносова,
117571, Москва, просп. Вернадского, 86 Поступила в редакцию 28.02.95 г.
Предложен новый вариант синтеза (52,82,112,142,172)-эйкозапентаеновой (тимнодоновой) кислоты и ее ацетиленового предшественника-5,8,11,14,17-эйкозапентаиновой кислоты - с использованием полиацетиленовой стратегии и известной реакции кросс-сочетания пропаргильных фрагментов с со-ацетиленовыми компонентами в присутствии иодидов одновалентной меди и натрия с образованием купраторганических соединений и пропаргильных иодидов в процессе реакции.
Ключевые слова: (52,82,112,14Х,172)-эйкозапентаеновая кислота, 5,8,11,14,17-эйкозапентаи-новая кислота, полиацетиленовые спирты, кросс-сочетание.
Тимнодоновая кислота (I) является предшественником биологически активных эйкозаноидов, участвующих в воспалительных, иммуномодуля-торных и других процессах организма [1 - 6], в связи с чем (52,82,112,142,172)-эйкозапентаеновая кислота и ее производные в различных концентрациях используются в качестве диетарных добавок при лечении ряда заболеваний [4, 5]. Все это стимулирует интерес к разработке наиболее удобных путей синтеза тимнодоновой кислоты (I) и ее ацетиленового предшественника (II), который самостоятельно используется в качестве субстрата и ингибитора для изучения структуры ферментов (липоксигеназ, РСН-синтазы) и механизмов их функционирования [7].
Известные схемы синтеза природных поли-еновых кислот, в частности тимнодоновой кислоты [8 - 10], основаны на получении полиацетиленовых предшественников методом алкилирования со-ацетиленовых производных пропаргильными галогенидами или арилсульфонатами в условиях купрокатализа с образованием промежуточных магнийорганических (гриньяровских) реагентов [8-11].
Нами разработан новый вариант синтеза кислоты (II), основанный на модификации методов получения аллилацетиленов [12, 13] и сопряженных диинов и триинов [14], заключающихся во взаимодействии аллильных [12, 13] и пропаргильных галогенидов или тозилатов [14] с 1-алкинами в присутствии карбоната натрия (калия), иодида одновалентной меди и иодида натрия [12] или те-тра-я-бутиламмонийхлорида [13, 14]. В основу синтеза кислоты (II) положена реакция кросс-сочетания оэ-ацетиленовых синтонов (VI), (VII), (ХП)
с пропаргильными галогенидами (IV), (1X6), (XI6) [8] и тозилатами (V), (IXa), (Х1а) в присутствии солей Cul, Nal, К2С03 в DMF с образованием купраторганических соединений и пропаргильных иодидов in situ. Это позволяет упростить технологию процесса, осуществлять реакции конденсации в более мягких условиях (20°С, 4 - 6 ч), значительно повысить выходы целевых соединений.
Тозилаты (IXa), (XIa) и бромиды (1X6), (XI6) были синтезированы из полииновых спиртов (VIII), (X). 2,5,8-Ундекатриинол (VIII), исходный синтон для этих соединений, был получен конденсацией 1-бромпентина (IV) с 2-(гекса-2',5'-диин-1'-окси)тетрагидрофураном (VII). Конденсацией соединений (XIa) и (XII) синтезирована полиацетиленовая кислота (II), гидрирование которой в присутствии катализатора Линдлара [8] привело к получению тимнодоновой кислоты (I).
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
Синтезы всех соединений осуществляли в атмосфере сухого аргона. Для ТСХ полученных соединений применяли силуфол UV-254 (обнаружение - 2% спиртовым раствором фосфорномолиб-деновой кислоты). Колоночную хроматографию проводили на силикагеле 100/250 мкм (Chemapol). ИК-спектры регистрировали на спектрометре Shimadzu IR-435 (Япония) в пленке, 13С-, 'Н-ЯМР-спектры - на спектрометре Bruker WM-250 (ФРГ) в CDC13 с тетраметилсиланом в качестве внутреннего стандарта при 250 МГц. Химические сдвиги приведены в миллионных долях (м. д.), а значения констант спин-спинового взаимодействия - в герцах. При описании спектров использованы
НОВЫЙ СИНТЕЗ (52,8Z, 11Z, 142,172)-ЭЙКОЗАПЕНТАЕНОВОЙ КИСЛОТЫ
951
Me-iSb
н,с
(VIII) х = он (IXa) X = OTs (1X6) X = Br
Н3С.
(X) X = ОН (XIa) X = OTs (XI6) X = Br
НчС.
/г ^Ч/Х ^Ч^-^СООМе
(XII)
(II) (I)
чСООН
гоон
следующие сокращения: с - синглет, д - дублет, т - триплет, м - мультиплет. ВЭЖХ соединения (I) проводили на приборе Laboratomi Pristroje с колонкой (2 х 60 мм) Nucleosil 5С18 при скорости элюента 1 мл/мин, элюент - метанол-вода-уксусная кислота (80 : 20 :0.1). ГЖХ соединения (I) осуществляли на приборе Hewlett-Packard 761 OA (США), снабженном пламенно-ионизационным детектором и электронным интегратором; использовали стеклянную колонку (3 х 200 см) со смешанной насадкой (DEGS-STAP-фосфорная кислота на Chemosorb W HP 80/100 меш). Расход газа-носителя (азота) 30 мл/мин, водорода - 40, воздуха - 300 мл/мин, температура испарителя 260°С, детектора 280°С, колонки 240°С. Для получения соединений (IV), (IX), (XI) использовали сухой СН2С12; для соединений (II), (VII), (X) - сухой DMF.
1-Бром-2-пентин (IV). К раствору 4.20 г (50.0 ммоль) 2-пентин-1-ола (III) (т. кип. 65 -66°С/25 мм рт. ст., яд 14559 Г15!) и 24'91 г (75.0 ммоль) СВг4 в 80 мл СН2С12 прибавляли по каплям раствор 19.5 г (75.0 ммоль) PPh3 в 50 мл СН2С12 при 0°С. Реакционную смесь перемешивали 40 мин при 0°С, растворитель упаривали, остаток хроматографировали на колонке с силикаге-лем (элюент - эфир-гексан, 1 : 4). Выход 5.73 г (78%), т. кип. 40 - 43°С/10 мм рт. ст., п™ 1.5012.
ИК-спектр (V, см"1): 2240 (ОС), 620 (СВг). Лит. данные [15]: т. кип. 54 - 56°С/43 мм рт. ст., п2° 1.5003.
2-(Гекса-2',5'-диин-Г-окси)тетрагидрофуран (VII) получали из 2.93 г (20.9 ммоль) 2-(1'-пропин-3'-окси)тетрагидрофурана (VI) (т. кип. 61 -63°С/10 мм рт. ст. [16]) и 6.23 г (22.1 ммоль) 1-0-тозил-З-триметилсилил-2-пропина (V) по методике, аналогичной [17], с последующим удалением силильной защиты. Выход 3.12 г (84.5%), т. кип. 53 - 57°С/0.01 мм рт. ст., Яд 1.4803. ИК-спектр (V, см-1): 3300 (НОС), 2260, 2140 (ОС), 1085 (С-О-С). 'Н-ЯМР-спектр: 2.05 (т, 1Н / 3, НОС), 3.21 (м, 2Н, ОССН2ОС), 3.95 (т, 2Н, / 2.5, ОССН20), 4.23 (т, 1Н, / 2.5, OCHO THF), 1.25 (м, 6Н, (СН2)2 THF). Лит. данные [11]: т. кип. 76 -
77°С/0.8 мм рт. ст., п2а 1.4828.
2,5,8-Ундекатриин-1-ол (VIII). К суспензии предварительно осушенных и измельченных 2.52 г (18.3 ммоль) К2С03, 5.4 г (36.5 ммоль) Nal, 5.2 г (27.0 ммоль) Cul в 35 мл DMF прибавляли 3.00 г (18.3 ммоль) гексадйина (VII) и 2.8 г (19.0 ммоль) 1-бром-2-пентина (IV). Реакционную смесь перемешивали 6 ч при 20°С, разлагали 200 мл насыщенного водного раствора NH4C1, экстрагировали эфиром (4 х 70 мл), объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором NaCl (2 х 50 мл), водой (2 х 50 мл), сушили Na2S04, растворитель упаривали. К остатку
952
ИВАНОВ и др.
прибавляли 50 мл метанола и 0.4 г TsOH, смесь перемешивали 2 ч при 20°С, разбавляли 40 мл воды, экстрагировали эфиром, экстракт сушили Na2S04, эфир упаривали, остаток хроматографи-ровали на колонке с силикагелем (элюент -эфир-петролейный эфир, 1 : 10). Выход 2.37 г (81%), т. пл. 28 - 29°С. ИК-спектр (v, см"1): 3380 (ОН), 2285, 2160 (ОС). 'Н-ЯМР-спектр: 0.98 (т, ЗН,/6, СН3), 2.19 (м, 2Н, СН2ОС), 3.15 (м, 4Н, С=ССН2ОС), 4.30 (т, 2Н, J 2.5, 1-СН2), 5.17 (с, 1Н, ОН). Лит. данные [15]: т. пл. 27 - 29.5°С, т. кип. 110 - 112°С/0.1 мм рт. ст.
1-0-Тозил-2,5,8-ундекатриин-1-ол (1Ха). К раствору 1.00 г (6.2 ммоль) ундекатриинола (VIII) и 1.79 г (9.3 ммоль) TsCl в 10 мл ацетона, охлажденному до 0°С, прибавляли при перемешивании раствор 0.52 г (9.3 ммоль) КОН и 0.43 г (3.1 ммоль) К2С03 в 6 мл воды. Реакционную смесь выдерживали при перемешивании 1.5 ч при 20°С, разбавляли 50 мл воды и экстрагировали эфиром (4 х 20 мл). Эфирный экстракт сушили Na2S04, растворитель упаривали, остаток хроматографировали на колонке с силикагелем (элюент - эфир-гексан, 1: 2). Выход 1.26 (64.2%), пд 1-5452. ИК-спектр (v, см"1): 2200 (ОС), 1312 (СН2ОС), 1360, 1183, 545 (0S02), 1588, 1089, 750 (С-С в С6Н5).
1-Бром-2,5,8-ундекатриин (1X6) получали из 1.6 г (10.0 ммоль) триинола (VIII) и 4.98 г (15.0 ммоль) СВг4, 3.93 г (15.0 ммоль) PPh3 в СН2С12 по методике, аналогичной для соединения (IV). Выход 1.9 г (85%), п2о 1.5415. ИК-спектр (v, см"1): 2276, 2160 (ОС), 620 (С-Br). 'Н-ЯМР-спектр: 0.89 (т, ЗН, / 6, СН3), 2.08 (м, 2Н, СН2ОС), 3.06 (м, 4Н, ОССН2ОС), 3.75 (т, 2Н,/3, ОССН2Вг). Лит. данные [18]: т. кип. 62 - 66°С/0.001 мм рт. ст., п2о 1.5422.
2,5,8,11-Тетрадекатетраин-1-ол (X). А. Получали из 1.12 г (8.0 ммоль) защищенного пропарги-лового спирта (VI) и 1.56 г (7.0 ммоль) бромида (1X6) по методике, аналогичной для получения соединения (Vni). Выход 1.18 г (85%), т. пл". 67 - 68°С. ИК-спектр (v, см"'): 3400 (ОН), 2265, 2185 (ОС). 'Н-ЯМР-спектр: 0.99 (т, ЗН, /6, СН3), 2.14 (м, 2Н, СН2ОС), 3.20 (м, 6Н, ОССН2ОС), 4.36 (т, 2Н, /2.5, 1-СН2), 4.70 (с, 1Н, ОН). Лит. данные [8]: т. пл. 68 - 68.5°С.
Б. Получали из 0.70 г (5.0 ммоль) соединения (VI) и 1.20 г (3.8 ммоль) тозилата (1Ха) так, как указано для соединения (VIII). Выход 0.67 г (82.2%). Физико-химические константы и спектральные данные идентичны данным для соединения, полученного по методу А.
1-0-Тозил-2,5,8,11-тетрадекатетраин-1-ол (Х1а)
получали из 110 мг (0.5 ммоль) тетраинола (X) и
157 мг (0.8 ммоль) TsCl в условиях, аналогичных для получения соединения (1Ха). Выход 130 мг (67%). ИК-спектр (V, см"1): 2200 (ОС), 1318 (СНОС), 1350,1175,1090 (0S02), 1590,740(С6Н5).
5,8Д1,14,17-Эйкозапентаиновая кислота (П).
А. К суспензии предварительно осушенных и измельченных 43 мг (0.3 ммоль) К2С03, 90 мг (0.6 ммоль) Nal, 86 мг (0.45 ммоль) Cul в 1 мл DMF прибавляли раствор 105 мг (0.3 ммоль) тозилата (Х1а) в 1 мл DMF и 39 мг (0.3 ммоль) метилового эфира 5-гексиновой кислоты (ХП) [19] в 2 мл DMF. Реакционную смесь перемешивали 6 ч при 20°С, разлагали 70 мл насыщенного водного раствора NH4C1 и экстрагировали эфиром (3 х 30 мл), объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором NaCl (2 х 20 мл), сушили Na2S04, растворитель
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.