Письма в ЖЭТФ, том 102, вып. 3, с. 211-215 © 2015 г. 10 августа
О динамических механизмах воздействия синаптических токов на модель нейрона с дифференциацией отклика
Д. Г. Захаров+*1\ А. С. Кузнецовх +Институт прикладной физики, 603950 Н. Новгород, Россия * Нижегородский государственный университет, 603027 Н. Новгород, Россия х Indiana University-Purdue University Indianapolis, IN 46202 Indianapolis, USA Поступила в редакцию 21 апреля 2015 г.
Рассмотрено совместное воздействие синаптических NMDA-, АМРА- и GABA-токов на модель нейрона с дифференциацией отклика. Показано, что GABA- и NMDA-токи могут компенсировать действие друг друга, а АМРА-ток может не только приводить к подавлению колебаний, но и существенно усиливать высокочастотную активность нейрона, вызванную NMDA-током. Выявлены два бифуркационных сценария, лежащих в основе этих эффектов. Предсказано, какой из этих сценариев будет реализовы-ваться при совместном действии всех трех токов.
DOI: 10.7868/S0370274X15150096
1. Введение Данная статья посвящена математическому моделированию особенностей динамики медленных пейсмейкерных нейронов под действием синаптических АМРА (а-амино-З-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовая кислота, АМПК), GABA (7-аминомасляная кислота, ГАМК) и NMDA (N-метил-D-аспартат, НМДА) токов. К этому типу нейронов можно отнести серотонинергические нейроны в ядре шва продолговатого мозга [1], норадренергиче-ские нейроны из голубого пятна в стволе мозга [2] и дофаминергические (DA) нейроны черного вещества среднего мозга [3]. Указанные нейроны в отсутствие внешних воздействий (тоническая активность) генерируют периодические последовательности спайков с частотами от 1 до 5 Гц и, контролируя уровень серотонина, норадренолина и дофамина в ЦНС, играют важнейшую регуляторную роль. Их особенностью является то, что они демонстрируют дифференциацию отклика, т.е. генерируют качественно разные отклики на типичные возбуждающие стимулы - синаптические АМРА- и NMDA-токи. Если первый стимул может вызывать только умеренный рост частоты генерации (до 10 Гц) и подавление активности нейронов [4], то NMDA-ток обеспечивает высокочастотную генерацию спайков с частотами 20 и более Гц [5].
Данная статья является продолжением работы [6], в которой был предложен новый подход к моделированию динамики таких нейронов под возбужда-
e-mail: zakharov@neuron.appl.sci-nnov.ru
ющим внешним воздействием. Он предполагал, что в основе динамического механизма дифференциации отклика лежит ионный ток, активируемый кальций-зависимыми калиевыми каналами низкой проводимости. Действительно, после добавления в правую часть первого уравнения системы ФитцХью-Нагумо (ФХН):
■и = ед(и,ю),
этого тока, ^кса(м,-у) = дкса(Ек - м)г;4/(г;4 + к4), она начинает качественно воспроизводить экспериментальные результаты для АМРА- и ММБА-токов. Здесь переменные и и» описывают мембранный потенциал и суммарное воздействие всех ионных токов соответственно, е - малый параметр, /(и) = = ах (и3 + яг«2 + а^и + 04) - кубический полином, д(и, у) - некоторая функция, зависящая от модификации модели, дкса — максимальная проводимость калиевого канала, Ек - реверсивный потенциал калия, а jst - внешний стимул.
Предполагалось, что данный подход будет работать с любыми функциями д(и,у), которые являются монотонно растущими в положительной полуплоскости, V > 0 (и быстро возрастающими в области положительной производной м-нульклины), и обеспечивают отсутствие пересечения нульклин (и, следовательно, состояний равновесия) в отрицательной полуплоскости, V < 0. В частности, в [6] была рассмотрена простейшая функция д(и,у), которая в положительной полуплоскости представляла собой вер-
тикальную прямую и = с (как в классической системе ФХН), а в отрицательной - линию v = 0.01(ы — с) с близким к нулю наклоном, позволяющую избежать пересечения нульклин.
Однако при учете действия тормозного GABA-тока стало ясно, что данную модель необходимо уточнить. Последнее связано с тем, что в работе по экспериментальному исследованию динамики DA-нейронов с помощью метода динамического патч-клампа [7] было показано, что действие NMDA-тока, вызывающее высокочастотную активность этих нейронов, можно скомпенсировать GABA-током и вернуть частоту генерации назад к значениям, характерным для низкочастотной тонической генерации. При этом отключение GABA-тока приводило к высокочастотной активности, а отключение NMDA-тока - к подавлению колебаний. Данный эффект нам не удалось воспроизвести в рамках указанной модели, поскольку подавление колебаний всегда происходило вследствие бифуркаций Андронова-Хопфа, при которых исчезающий устойчивый предельный цикл имел конечную частоту, превышающую частоту тонической активности DА-нейронов.
Цель настоящей работы - скорректировать модель медленных пейсмейкерных нейронов таким образом, чтобы она наряду с уже описанными эффектами (умеренное увеличение частоты и подавление колебаний при стимуляции АМРА-током и высокочастотная активность под действием NMDA-тока) воспроизводила эффект компенсации действий NMDA-и GAB А-токов. Поскольку только NMDA-ток может вызывать высокочастотную активность, а АМРА- и GABA-токи подавляют активность этих нейронов, мы сначала рассмотрим совместное действие пар си-наптических токов: АМРА- и NMDA-токов, NMDA-и GABA-токов, а затем - совместное действие всех трех типов синаптических токов. Следует отметить, что АМРА- и NMDA-рецепторы имеют общий аго-нист - глутамат, вследствие чего в большинстве случаев эти токи активируются практически одновременно.
2. Модель. Рассмотрим модель (1) с функцией g(u, v) вида
д(и, v) = 6i tanh[b2('W' + Ьз) + - v (2)
и внешними воздействиями, которые задаются NMDA-, АМРА- и GAB А-токами:
1st = 9а(Еа ~ и) + gG(EG ~ и) + gN(u)(EN - и), Ы«) = W( l + 0.2[Mg]exp-7tl),
и
Рис.1. Эволюция фазового портрета модели (1)-(3) при воздействии NMDA-тoкa (а), а также АМРА (Ь) и САВА (с) токов при наличии ММБА-тока: Ми и Мх% -неустойчивое и устойчивые многообразия медленных движений (см. [6]), ЬС - устойчивый предельный цикл, им и ЯМ - неустойчивый и неустойчивый узлы, ЯР -устойчивый фокус, Я - седло
где дА, да и д-^ - максимальные проводимости АМРА-, САВА- и ХМБА-рецепторов, ЕА, Еа и Ек -их реверсивные потенциалы, [М^] - параметр, характеризующий концентрацию магния. Зафиксируем параметры модели таким образом, чтобы на фазовой плоскости модели существовал устойчивый предельный цикл: О! = —1, 0'2 = 1.35, аз = 0.54, а4 = 0.0539, с = -0.585, Ьг = 5, Ь2 = 5, Ь3 = -0.23,
О динамических механизмах воздействия синаптических токов.
213
Frequency Щ 0.025
0.020
Frequency 0.015
3 0
Л IV, л ^ 2-°
Amplitude ^
0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0
#NMDA
Рис. 2. Двухпараметрические диаграммы системы (1)-(3), показывающие изменения частоты (а, с) и амплитуды (b,d) в зависимости от значений проводимостей NMDA-, GAB А- и АМРА-рецепторов. На диаграммах end белыми точками отмечен один из наборов параметров, при которых наблюдается компенсация воздействий NMDA- и GABA-tokob (параметры соответствуют рис. 3)
5КСа = 0.5, Якса = -1, fc = Ю, ЕА = 0, Eq = -0.8, En = 0, [Mg] = 2.
Другими словами, уточненная модель отличается от предыдущей только наличием GABA-тока и видом функции g(u,v), которая теперь является сиг-моидой и удовлетворяет всем перечисленным выше требованиям для функций g(u,v): монотонно растет с увеличением и, имеет большой положительный градиент на возрастающем участке г^-нульклпны и целиком лежит на положительной полуплоскости v > 0 (что позволяет избежать существования состояний равновесия при v < 0). Модель (1)-(3) осталась двумерной. Она содержит малый параметр и поэтому может быть также исследована методом разрывных колебаний. В силу вышеизложенного полученные в [6] результаты для независимых действий NMDA- и АМРА-токов качественно сохраняются. В частности, NMDA-ток (дА = 0, gG = 0) в модели (1)-(3) вызывает высокочастотную активность в широком интервале значений проводимости NMDA-рецепторов. Ее динамический механизм связан со следующими факторами (рис. 1а). С одной стороны, экстремумы г^-нульклины с ростом силы воздействия начинают сближаться по оси v, что уменьшает участки устойчивых многообразий медленных движений
М^ 2? в окрестности которых проходит траектория предельного цикла. С другой стороны, многообразие М® отходит от неустойчивого состояния равновесия, что увеличивает скорость движения изображающей точки по траектории предельного цикла в окрестности этого многообразия. При этом экстремумы г^-нульклины остаются широко разнесенными вдоль оси и, что обеспечивает большую амплитуду предельного цикла.
3. Действие АМРА- и NMDA-тoкoв. При активации АМРА-тока частота генерации нейрона растет вместе с падением амплитуды колебаний, и при относительно небольших значениях проводимости АМРА-рецепторов наступает подавление колебаний (рис. 2а, Ь). Динамический механизм этого процесса связан с изменением формы г^-нульклины (рис. 1Ь). За счет "разгибания" г^-нульклины уменьшается амплитуда предельного цикла, а вследствие смещения ее минимума влево, нульклины модели (1)-(3) начинают пересекаться в области устойчивого многообразия медленных движений М(. Последнее приводит к суперкритической бифуркации Андронова-Хопфа, в результате которой устойчивый предельный цикл исчезает, а неустойчивый фокус становится устойчивым (рис. 4с). Поэтому, начиная с некото-
рых значений проводимости АМРА-рецепторов, при малом NMDA-токе нейрон уже не сможет генерировать спайки, а на его фазовой плоскости будет существовать единственный аттрактор - устойчивое состояние равновесия. С ростом NMDA-тока происходит обратный процесс: вследствие суперкритической бифуркации Андронова-Хопфа состояние равновесия потеряет устойчивость и появляется устойчивый предельный цикл.
Интересным результатом является то, что рост частоты, вызванный NMDA-током, может быть существенно усилен АМРА-током. Последнее объясняется тем, что вызываемые этими токами изменения ы-нульклины "накладываются" друг на друга. В результате (при малых и умеренных значениях qa) "разогнутая" NMDA-током u-нульклина может быть доп
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.