ГЕНЕТИКА, 2007, том 43, № 10, с. 1299-1310
ОБЗОРНЫЕ И ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ СТАТЬИ
УДК 575.822:57.033:577.19
О СТРЕССЕ, ХЕМОКОММУНИКАЦИИ У МЫШЕЙ И ФИЗИОЛОГИЧЕСКОЙ ГИПОТЕЗЕ МУТАЦИОННОГО ПРОЦЕССА
© 2007 г. Е. В. Даев
Санкт-Петербургский государственный университет, кафедра генетики и селекции, Санкт-Петербург 199034; e-mail: edaev@hotmail.com Поступила в редакцию 03.05.2007 г.
В обзоре рассмотрены современные представления о стрессе как физиологическом состоянии организма, затрагивающем клеточный, геномный и популяционный уровни. Данные литературы и собственные цитогенетические исследования подтверждают основные положения "физиологической" гипотезы мутационного процесса, выдвинутой еще в 40-х годах прошлого века. Изучение фе-ромональных эффектов в соматических и половых клетках у домовой мыши позволяет обсуждать значение ольфакторных стрессоров в возникновении генетической изменчивости и микроэволюционных преобразованиях.
Исследования влияния феромональных сигналов на цитогенетические характеристики у домовой мыши показали, что некоторые воздействия, являясь стрессорными, вызывают иммуносупрес-сию и угнетение репродукции животных-реципиентов. Меняются характер перекисного окисления липидов и концентрация норадреналина в нервных окончаниях. При этом возрастает уровень хромосомных аберраций в клетках костного мозга и сперматоцитах I и II, увеличивается частота аномальных спермиев.
Таким образом, стрессорное действие некоторых феромональных стимулов приводит к дестабилизации работы генетического аппарата делящихся половых и соматических клеток животных-реципиентов. Эти эффекты подтверждают физиологическую гипотезу мутационного процесса и демонстрируют работу хемокоммуника-ционного механизма регуляции стабильности генома, который может играть существенную роль в природных популяциях, по крайней мере, у домовой мыши.
ЭВОЛЮЦИЯ ПРЕДСТАВЛЕНИЙ О СТРЕССЕ
С момента появления в научной литературе терминов "стресс" и "стрессор" [1] прошло уже более 70 лет. Тем не менее проблема "стресса" до сих пор остается крайне противоречивой и малопонятной. Несмотря на то что стресс - одна из основополагающих реакций высокоорганизованной живой материи, без которой не было бы эволюции, наши знания о том, как он развивается и что является его прямой причиной, крайне ограничены. Существует неоднозначность трактовки этого научного понятия. Поэтому актуальность
изучения механизмов стресс-реакции на разных уровнях не вызывает сомнений. "Только одно утверждение безоговорочно принимается учеными: стресс является крепким орешком. Нет сомнения, это достаточно хорошая причина для исследований в данной области" [2].
"Стресс" на организменном уровне
На протяжении многих лет Ганс Селье сам способствовал развитию концепции "стресса" или "общего адаптационного синдрома" [1, 3-6]. Подразумевалось, что на действие некоторых факторов окружающей среды (стрессоров) "живая материя" отвечает неспецифическим напряжением, "которое проявляется реальными морфологическими изменениями в различных органах, и особенно в эндокринных железах, контролируемых передней долей гипофиза" [3]. При этом было очевидно, что под "живой материей" Селье понимал достаточно сложно организованные многоклеточные организмы с развитой нейроэндокринной системой, так как напряжение гипоталамо-гипо-физ-адренокортикальной системы (ГГАС) являлось, по Селье, отличительной чертой любого стресса.
В соответствии с представлениями Селье, синдром разворачивается в три стадии - начальное появление острых симптомов (стадия тревоги), их последующее исчезновение (стадия резистентности) и, наконец, повреждение организма с полной утратой резистентности [1, 3, 6]. Факторы, индуцирующие развитие стресс-реакции - стрессоры, различны по своей природе, но ответная реакция на их действие имеет ряд общих характерных черт (рис. 1). Таковыми являются: гипертрофия коркового слоя надпочечников; язвы желудочно-
1299
2*
Рис. 1. Основные пути реагирования организма животного на стрессорные воздействия (по [5]). АКТГ -
адренокортикотропный гормон.
кишечного тракта; "инволюция" тимус-лимфоид-ного аппарата; лимфопения, угнетение функций щитовидной железы, угнетение продукции гона-дотропинов и подавление репродуктивной функции животных [6].
Развитие науки привело Селье к пониманию того, что каждый стрессор наряду с неспецифическим (стрессорным) действием оказывает и специфическое влияние на реципиентный организм. Взаимодействуя между собой, эти две составляющих могут оказывать существенное влияние друг на друга [3]. Однако не обошлось и без противоречий: делая все более широкие обобщения, Селье стал отождествлять стресс со всей жизнью, говоря, что "стресс это жизнь и жизнь это стресс" (цит. по [5]). Подобная точка зрения, на наш взгляд, привела к неоправданному расширению (размыванию) содержания термина "стресс" и появлению таких понятий, как полезный или физиологический стресс, в отличие от патологического стресса или дистресса [7, 8]. Придерживаясь подобных взглядов, можно считать, что все воздействия на организм приводят к стрессу: физиологическому, если воздействие слабое (например, кратковременное и т.п.), и к патологическому, если воздействие слишком сильное. Следует сразу отметить, что сам Селье в одной и той же работе, давая определение "стресса" как "всей жизни", продолжал сводить его "неспецифичность" к трем вышеупомянутым стадиям (или фазам). Поэтому отождествление понятия "стресс" с жизнью вряд ли может рассматриваться как научное определение феномена, обнаруженного им еще в 30-х годах.
Наиболее удачным, с нашей точки зрения, является данное Погодаевым определение стресса как состояния "напряжения или перенапряжения процессов метаболической адаптации головного
мозга, ведущих к защите или повреждению организма на разных уровнях его организации посредством единых нервно-гуморальных и внутриклеточных механизмов регуляции" [9]. Однако даже оно нуждается в уточнениях и дополнениях, так как продолжает непрерывно наполняться все новым содержанием. В свете появляющихся данных перед исследователями стоит необходимость более четкого определения термина "стресс" [10].
Накоплено большое количество данных о функционировании нейро-эндокринно-иммунной системы, о взаимодействии отдельных ее звеньев в процессе развития стресс-реакции на организмен-ном уровне [11, 12]. Выявляются все более тонкие механизмы влияния стрессовых воздействий на поведение, иммунную и репродуктивную функции организма. При этом меняется работа и генетического аппарата клеток-мишеней стресса. Так, например, у крыс социальный стресс, вызванный поражением животного в схватке с противником, ведет к активации синтеза мРНК и последующей экспрессии опиоидных рецепторов в определенных зонах мозга [13]. Становится понятно, что организменные стресс-эффекты невозможно рассматривать в отрыве от внутриклеточных реакций в различных тканях и органах-мишенях.
"Стресс" на клеточном уровне
Начальным этапом ответа организма на изменение окружающей среды является рецепция этого изменения. Одно и то же воздействие может не индуцировать стресс-реакцию при одних условиях и оказаться стрессором при других. Таким образом, при любом ответе на внешнее воздействие, как и при развитии стресс-реакции, начальные этапы регистрации стимула являются общими. Это предполагает также наличие общих (неспецифических) этапов сигнальной трансдук-ции в рецепторных клетках (и далее в отводящих нейронах, в клетках соответствующих структур мозга и эфферентных путей, а также в клетках органов-мишеней), "перенапряжение" которых подпадает под определение стресса.
Признаками такого "перенапряжения" могут быть: активация системы белков теплового шока и других шаперонов [14, 15], нарушение баланса реакций перекисного окисления липидов [16], изменение интенсивности апоптотических процессов, остановка делений и старение клеток [17-19] и целый ряд других показателей в клетках соответствующих органов и тканей. Начальными этапами развития стресса можно считать активацию целого ряда киназ, которые активируют нейроны, передающие соответствующие сигналы для активации ГГАС [20]. Все эти характеристики в той или иной степени отражают "неспецифическую" реакцию генома на действие стрессоров и
по своей сути являются признаками геномного стресса.
Геномный стресс
В 1980-х годах Барбара Мак-Клинток сформулировала гипотезу о существовании в клетках специальных механизмов перестройки генома в ответ на действие стрессоров [21]. В дальнейшем стала развиваться концепция "геномного стресса" [10, 22]. Понятно, что активная работа различных транскрипционных факторов при стрессе уже требует структурного изменения нуклеосом с помощью специфических АТФ-зависимых комплексов [23]. Неспецифическая активация транскрипции многочисленных батарей генов стресса является четким индикатором стрессового состояния клеток и всего организма, хотя для каждого конкретного стрессора могут существовать и специфические особенности. Показано, что активация стресс-киназ, таких как, например, JNK, ERK и p38, при оксидативном стрессе ведет к изменениям в структуре хроматина [24].
Отмечена связь стресса и повреждений ДНК [25]. Так, иммобилизационный стресс у крыс вызывает повреждения не только белков и липидов в разных отделах головного мозга, но и структуры ДНК клеток коркового слоя [26]. Оксидатив-ный стресс повышает хромосомную нестабильность и повреждает ДНК в репродуктивных клетках китайского хомячка и человека [27, 28]. Показано, что психоэмоциональные стрессы у мышей и крыс влияют на процессы рекомбинации, структуру гетерохроматина и формирование хромосомных аберраций [29-32]. Так, стресс, вызванный длительным плаванием, или электрошок повышают уровень хромосомных аберраций и сестринских хроматидных обменов в клетках костного мозга у крыс. При этом индуцируется внеплановый синтез ДНК [33, 34]. Интересно, что в последней работе авторам не удалось выявить связь геномного стресса с активацией гипотала-мо-гипофиз-адренокортикальной системы.
В системе in vitro на культуре фибробластов человека обнаружены перестройки генома и ам
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.