Показано, например, что энкефалины и эндор-фины являются пептидами с опиатными свойствами и могут принимать участие в механизмах аналгезии, памяти, обучения (Nedopil, 1982). Значительную роль они играют в предотвращении различных психопатологических состояний: депрессии, маний, некоторых симптомов шизофрении (Verebey, Gold, 1985), а также в реакциях на острое и хроническое употребление алкоголя и в формировании различных видов поведения: агрессивного, ориентировочно-исследовательского, социального и др. (Olson et al., 1985), в регуляции сна (Ковальзон, 1986). Открыты и изучены другие виды нейропептидов, которые регулируют различные формы эмоционального поведения, а также метаболизма в человеческом организме (Stacher, 1986; Conn et al., 1984).
При широких возможностях регулирования многих физиологических и психических процессов использование в терапевтических целях пептидных веществ сдерживается трудностями их введения в организм. Целый ряд пептидных препаратов может быть введен сейчас только в виде шприцевых инъекций, так как при пероральном введении происходит их быстрое разрушение в желудочно-кишечном тракте под влиянием различных пептидаз. Можно представить насколько усложняется жизнь больного, который зависим от постоянного получения таких препаратов, например, в случае болезни сахарным диабетом. Однако кроме этой причины, усложняющей использование пептидных препаратов, следует назвать еще одну - это непроницаемость для некоторых из них, в частности для нейропептидов, ГЭБ (Stegner et al., 1983; Ermicsh et al., 1984; Ermic-sh, 1987). При огромном объеме исследований характера действия этих соединений, широкого синтеза их аналогов, их эффективное использование в медицинской практике затруднено из-за отсутствия надежных путей введения в организм. То же самое можно отнести ко всему классу пептидов. Эти сложности диктуют поиски новых путей для их поступления в организм человека. Первые спонтанные попытки осуществить интраназаль-ное введение пептидных препаратов следует отнести к 20-м годам прошлого столетия, когда таким способом вводили экстракты гипофиза, содержащие окситоцин, для усиления работоспособности. Позднее было показано, что внутривенное введение окситоцина собаке приводит к значительному увеличению секреции инсулина и глюкагона, причем те же самые эффекты наблюдались и после интраназального введения (Su, 1986). С тех пор была показана высокая эффективность интраназального введения целого ряда соединений различной природы, а также были созданы различные лекарственные препараты, содержащие синтетические аналоги экстрактов задней доли гипофиза, такие как "липрессин" и "десмопрес-
снн", которые применялись на практике в виде интраназальных форм ^и, 1986). Продолжаются исследования по созданию новых препаратов подобного типа, например, отечественный препарат на основе дельта-пептида сна и глицина "Дельта-ран", проходящий в настоящее время стадию клинических испытаний (Белогурова и др., 2001).
Возможность существования таких форм лекарственных препаратов и их достаточная эффективность заставляет подробно изучать этот канал поступления в организм для более детального обоснования и расширения его использования и для других фармакологических агентов пептидной и непептидной природы. В настоящем обзоре будут подробно рассмотрены принципы интраназального поступления фармакологических препаратов в организм человека, которые, проникая в различном виде в носовую полость, могут либо всасываться в кровеносную систему респираторного эпителия, либо адсорбироваться на поверхности обонятельного эпителия и таким путем проникать непосредственно в ЦНС при участии аксоплазматического транспорта по структурам обонятельного нерва.
АНАТОМО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ОСНОВЫ ИНТРАНАЗАЛЬНОГО ТРАНСПОРТА ВЕЩЕСТВ
Анатомическая организация носовой полости человека. Прежде всего вдыхаемый воздух или вводимые вещества попадают в носовую полость. Полость носа млекопитающих и человека разделяется на две симметричные половины вертикальной перегородкой, образованной перпендикулярной пластинкой решетчатой кости, сошником, носовым гребешком верхней челюсти, а также хрящом (передняя часть носовой перегородки). Внутренний рельеф носовой полости сложен прежде всего благодаря системе носовых раковин: нижняя носовая раковина, средняя и верхняя (рис. 1). Эти раковины разделяют носовую полость на нижний, средний и верхний носовые ходы. Нижняя носовая раковина богато васкуля-ризирована. В области верхней носовой раковины находится обонятельный отдел.
С полостью носа у млекопитающих связаны расположенные в верхнечелюстной, лобной и клиновидной костях придаточные пазухи носа, или параназальные синусы. Полость носа отделяется от ротовой полости вторичным небом, образованным небными пластинками верхних челюстей. Ограниченные свободными (задними) краями двух таких пластинок вторичные хоаны ведут, минуя рот, непосредственно в глотку.
Система кровоснабжения носа. Артериальное кровоснабжение носовой полости прежде всего связано с системой наружной сонной артерии. Ли-
Обонятельные клетки
Обонятельный эпителий Верхняя Средняя Нижняя носовая раковина
Носовое отверстие
Боуменовская железа
Опорные клетки ^Обонятельная
слизь \ Обонятельные Обонятельная"^ центры ^ луковица
: Продырявленная пластинка
Хоана
Рис. 1. Схема строения носовой полости и обонятельной системы человека. Детализирована морфологическая организация обонятельного эпителия.
цевая артерия берет начало от наружной сонной артерии. В области носа лицевая артерия поднимается к углу глаза под названием угловая артерия, где она анастомозирует с дорсальной артерией носа - ветвью глазной артерии.
Слизистую оболочку верхней и нижней носовых раковин и боковую стенку полости носа снабжают кровью задние боковые носовые артерии, которые заканчиваются в слизистой оболочке лобной и верхнечелюстной пазух.
Система внутренней сонной артерии также участвует в кровоснабжении носовой полости через дорсальную артерию носа. В системе внутренней сонной артерии слизистую оболочку носа кровью снабжают многочисленные веточки задней и передней решетчатой артерии, которые также являются концевыми ветками глазной артерии.
Особенностью артериального кровоснабжения носовой полости является то, что многочисленные веточки артерий образуют анастомозы друг с другом. Подходя к эпителиальным и секреторным зонам они проходят в виде внутрикостных или внутрихрящевидных сосудов, дают артерио-лы, которые образуют огромную капиллярную сеть внутри эпителия или вокруг секреторных областей (Proctor, Andersen, 1982).
Вены, собирающие кровь из полости носа, впадают в крыловидное сплетение либо непосредственно, либо образуя венозные каналы в поддерживающем хряще. Вены от обонятельных завитков направляются в глазное сплетение, а затем венозная кровь проходит через кавернозный
синус в систему глазных вен. Назальные вены образуют огромное число анастомозов с венами лица, неба, глотки и с поверхностными венами мозга через продырявленную пластинку и участвуют в его охлаждении (Proctor, Andersen, 1982).
Физиологические основы транспорта веществ через сосудистое русло респираторного эпителия носовой полости. Основную часть носовой полости покрывает респираторный эпителий, имеющий довольно простое строение (рис. 2, а). Он состоит из хорошо различимых слоев: собственно эпителия и более глубокого слоя, в котором находятся железы и капилляры, связанные с ним. Собственно эпителий является однослойным многорядным мерцательным эпителием. В нем различают четыре основных вида клеток: мерцательные, короткие и длинные вставочные клетки, а также слизистые (бокаловидные клетки). Железы более глубокого слоя имеют смешанное трубчато-альвеолярное строение. Самый нижний слой составляют многочисленные венозные сосуды, образующие многочисленные анастомозы между собой. Этот слой подобен кавернозной ткани и особенно развит около средней и нижней раковин носовой полости и в области септума.
Респираторный эпителий иннервируется первичными сенсорными афферентами тригеми-нального нерва. Железы и кровеносные сосуды также имеют вегетативную иннервацию (Eccles, 1982).
Введение фармакологических веществ в полость носа является перспективным способом доставки пептидов и других соединений в цирку-
Рис. 2. Микрофотографии респираторного эпителия (а), выстилающего стенки носовой полости и сенсорного обонятельного эпителия (•). Световой микроскоп: окуляр 12.5; объектив - 40.
а - МР - мерцательные реснички, КРЭ - клетки респираторного эпителия, СТ - соединительная ткань; б - ОЖ - обонятельные жгутики, ОС - обонятельная слизь, ОК - опорные клетки, СРК - слои рецепторных клеток.
ляцию, поскольку респираторная слизистая носа обладает, с одной стороны, небольшой метабо-лизирующей активностью, а с другой - значительной всасывающей способностью, благодаря развитой васкуляризации, о чем было сказано выше. Для изучения транспорта различных веществ через респираторную ткань носа использовали радиоактивно-меченые вещества, которые вводились интраназально. Уровень их поступления в кровь при таком введении сравнивался с внутривенным и пероральным. Было показано, что поступление в кровь препаратов клофелина, являющегося низкомолекулярным соединением, при интраназальном введении вполне сопоставимо с внутривенным, а его содержание значительно превышает таковое при пероральном введении этого препарата ^и et а1., 1984). В случае использования пептидных препаратов интраназальный способ является самым эффективным среди других способов введения. Так, в опытах на крысах с интраназальным введением радиоактивно-меченых нейропептидов (двух синтетических аналогов энкефалина) было показано, что по последующему содержанию этих веществ в крови, этот способ введения является более эффективным, чем внутривенные и подкожные инъекции ^и et а1., 1985). При введении препаратов через рот содержание этих веществ в крови равнялось нулю. К сожалению, авторы не проводили измерений, которые бы продемонстрировали поступают ли при таком введении через сосудистую систему носа аналоги
энкефалинов через ГЭБ в ЦНС
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.