»
БИООРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯ, 1995, том 21, № 3, с. 226 - 229
УДК 547.455.62'3982
ОБРАЗОВАНИЕ И РАСКРЫТИЕ ОКСАЗОЛИНОВОГО ЦИКЛА В МОЛЕКУЛАХ 2-АМИИО-2-ДЕЗОКСИСАХАРОВ - СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ВНУТРИМОЛЕКУЛЯРНОЙ МИГРАЦИИ АЦИЛЬНОГО ОСТАТКА С АМИНОГРУППЫ НА ГЛИКОЗИДНЫЙ ГИДРОКСИЛ
© 1995 г. С. С. Пертель, А. Л. Кадун, В. Я. Чирва
Симферопольский государственный университет, 333036, Симферополь, Ялтинская, 4
Поступила в редакцию 1!.03.94 г.
Описывается получение н кислотный гидролиз 2-а л кил г л и ко [2, !-<:/]-2-о кса зо л ино в как метод мягкого селективного М-дезациллрования и метод стереослецифического получения 1,2-цис-1 -О-ацильных производных в ряду 2-ацетамидо-2-дезокси-£>-глюкозы. Осуществлены синтезы 2-ацетамидо-1-0-бута1Юил-3,4,6-три-0-ацетил-2-дезокси-а-0-глюкониранозы и 2-пальмитоиламидо-4-0-(2-аце-та.\шдо-3,4,6-три-0-ацетил-2-дезокси-Р-£>-глюкопиранозил)-1,6-ди-0-ацетил-2-дезокси-3-0-[й-1-(ме-токсикарбонил)э гил]-а-£)-глюкопираиозы - ключевого вещества для синтеза нового липофильного дисахаридного аналога мурамоилдииептида.
Ключевые слови: 2-алкилглико[2А-с1]-2-оксазолины; 2-ацетамидо-2-дезокси-0-глюкоза; 1,2-цис-1-О-ацильных производных синтез.
2-Замещенные глико[2,1-^-2-оксазолины широко известны как производные, применяемые в качестве гликозилирующих агентов для получения 1,2-т/?янс-2-ацетамидо-2-дезоксигликозидов [1 - 3]. 2-Фенилзамещенные оксазолины используются для защиты функций при С1- и С2-атомах в синтезе мурамовой кислоты [4, 5]. Эти производные устойчивы в щелочной среде и разрушаются в довольно жестких условиях - 6 н. HCl при 70°С [4]. В отличие от них 2-алкилоксазолины весьма лабильны. 2-Метилоксазолиновый цикл, по нашим наблюдениям, селективно раскрывается кислотным гидролизом при сохранении слож-ноэфирных групп, а также лабильных гликозид-ных связей (схема 1).
Это свойство алкилоксазолинов, делающее невозможным их использование в качестве защитной группировки, по нашему мнению, становится ценным, если рассматривать получение и кислотный гидролиз алкилоксазолинов как способ трансформации защит у первого и второго углеродного атома молекулы амшосахара. Использование этого приема в совокупности с имеющимися мягкими методами получения оксазолиновых производных [6, 7] позволяет, например, провести селективное деблокирование аминогруппы в кис-лотолабильных олигосахаридных производных N-ациламиносахаров, находящейся на восстанавливающем конце молекулы (см, схему 1). Последующее ацилирование аминогруппы пальми-
тоилхлоридом приводит к соответствующему производному (IV), которое может быть использовано в качестве ключевого соединения в синтезе нового липофильного адъювантно-активного аналога мурамоилдипептида.
С другой стороны, очевидно, что данная последовательность реакций представляет собой сте-реоспецифический метод получения 1-О-ациль-ных производных аминосахаров, имеющих «-конфигурацию аномерного центра (см. схему 2).
Этот способ предусматривает предварительное получение Гладильного производного, Далее следует селективное деблокирование гликозид-ного гидроксила, замещение его на хлор, получение оксазолина по Лемье, кислотный гидролиз оксазолинового цикла, сопровождающийся переходом ацила на 01, и К-ацетилирование. Все реакции протекают с высоким выходом, промежуточные соединения могут быть использованы без дополнительной очистки.
Как выяснилось, Ы-ацилирование проходит эффективно только в случае применения высоко-реакционпоспособных ацилирующих агентов, таких, как ангидриды и хлорангидриды, и при отсутствии в реакционной среде избытка основания. Иначе, в особенности при повышенной температуре, быстро происходит миграция ацильного остатка на аминогруппу с образованием 1-ОН-про-изводного' (схема 2: VI —* XII).
Схема 2.
228
ПЕРТЕЛЬ и др.
Миграция аинла (в данном случае бутаноила) с аминогруппы на ОI (VIII - — X) помимо спектральных данных подтверждается тем, что продукт этой миграции, соединение (XI), при 1-О-дезацетилиро-вании переходит в (XII), О 1,2 -íí «¿-конфигурации производных свидетельствует наличие в ПМР-спе-ктрах соединений (IV), (VI), (V7I), (XI) сигналов HJ и Н2 с константой расщепления J, ? около 3.5 Гц.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
Температуру плавления определяли на прибо-Г .. ■ ■•■ ■ : :■:■ .,■:.-. тре Bruker WP-200 (200 МГц), внутренний стандарт - Me4Si. Приведены химические сдвиги (S) в миллионных долях и константы спин-спинового взаимодействия в герцах. Оптическое вращение измеряли на поляриметре Polamat-A. ИК-спек-тры записаны на приборе Specord IR-75 (таблетки КБ г). ТСХ на пластинках Silufol UV-254 в системах СНС13-С2Н,ОН (10: 1; 10: 0.2). Обнаружение зон производили обугливанием при 400°С. Колоночную хроматографию осуществляли на силикате ле L-100-250 мкм. Данные элементного анализа для синтезированных соединений соответствуют расчетным значениям. N - А цехи л г л ю коз амин и л -N-ацетилмурамовая кислота - препарат производства НПО "Биолар".
Гидрохлорид 2-амиио-1,3,4,6-тетрз-О-ацетил-2-дезокси-а-0-глюко1шраиозы (VI), К раствору 630 мг (2 ммоль) 2-метил-(3,4,6-три-0-ацетил-1,2-дидезокси-сс-£)-гл юкоп ирано)-[2, i -d\ -2-оксазо-лина в 3 мл диоксана добавляли 300 мкл воды и по каплям насыщенный раствор HCi в диоксане до появления устойчивой слабокислой реакции и исчезновения пятна оксазолина на хроматограмме. При этом на старте хроматограммы появлялось пятно гидрохлорида. Спустя приблизительно 15 мин отфильтровывали выпавший осадок гидрохлорида, фильтрат упаривали и обрабатывали ],5 мл безводного диоксана. Вновь отфильтровывали осадок и после высушивания получали суммарно 715 мг продукта. Выход §3%. Т. пл.
186 - I86.5°C, [a] j« +171° (с 2.0; Н20). Лит. данные [51: т. пл. 185°С; f(x]¿' +140°. ПМР (DMSO-¿6): 1.97 с (3 Н, О Ас), 1.99 с (3 Н, ОАс), 2.03 с (3 Н, ОАс), 2.18 с (3 Н, ОАс), 3.86 дд (1 Н, /2, 3.42, J2 3 10, Н2), 3.97 дд (1 Н, J6A6b 12, J6, j 2, Нба), 4.13 м (1 Н, Н5), 4.18 дд (1 Н, /6Ь.ба 12, Д6Ь.5 3.6, Н6Ь), 5.00 дд (1 Н, М -h,4 = 10, НЗ), 5.25 дд (1 Н, /4.< И, Л,з Ю, Н4), 6.20 д (1 Н, Jl 2 3.42, Н1), 8.75 уш. с (3 Н, NH3). ИК
(v, см-1): 2950,2550,2050 (NH3), 1740 (С=Осл.эф.), 1230 (С—О-С сл. эф.)
2-Бутаноиламидо-1,3,4,б-тетра-0-ацетил-2-дез-окси-а-О-глюкоиираноза (VÍI). К 600 мг
(1.56 ммоль) гидрохлорида (VI) добавляли 2 мл диоксана, 2 мл СНС13 и 3 экв. (183 мг) бутирошшю-
рида. По каплям (капля в течение 0.5 ч) прибавляли пиридин. По завершении процесса (контроль ТСХ) раствор упаривали, вещество растворяли в хлороформе и отмывали водой. Хлороформную фракцию упаривали и разделяли с помощью колоночной хроматографии в системе СНС13—»СНС13-С:Н5ОН (100 : 1). Кристаллизация из смеси хлороформ-диэтиловый эфир. Выход 430 мг (66%). Т. пл.
137 - 137.2°С. («!„.:.. +100° (с 2.5; СНС13). ПМР (СгНС13): 0.83 т (3 Н, Уснз,сн, 7.8, ffl3CH2), 1.53 м (2 Н, СНХН,). 1,98 с (6Н, ОАс, NAc), 2.01 т (2 Н, С.ОСН2), 3.92 м (1 Н, Н5), 3.99 дд (1 Н, J6а6Ь 12.45, Ла,5 2.2, Нба), 4.19 дд (1 Н, J6b,6íl 12.5, У6Ь,5 4.15, H6b), 4.43 ддд (1 H, J2, 3.6, J2 m 9, H2), 5.16 м {2H, НЗ и Н4), 5.48 д (1 Н,УМ12 8.79, Ш),6.12д(.1 Н,7,,23.4, Н1). ИК (V, см"1): 3300 (NH), 2970, 2880 (СН2), 1740 (С=0 сл. эф.), 1660 (С=0 амида I), 1540 (амид И), 1230 (С-О-С сл. эф.).
2-Бутаноиламидо-3,4,6-три-0-ацетил-2-дсзок-си-а-Д-глкжопиранозу (VIII) синтезировали из производного (VII) по методике, приведенной в работе [7]. Выход 80%. Сиропообразное вещество.
[а] 546 +174° (с 2.5; С2Н5ОН). ИК (v, см"1): 3400 (ОН), 3350 (NH), 2950, 2870 (СН2), 1750 (С=0 сл. эф.), 1660 (С=0 амида I), 1540 (амид И), 1230 (С-О-С сл. эф.).
2- Ацетамидо-1 -0-бутаноил-3,4,6-три-0-ацетил-2-дезокси-а-£)-глнжопираноза (XI). 400 мг
(1.06 ммоль) соединения (VIII) обрабатывали 5 мл С6Н6 и 0.3 мл SOCl2. По завершении реакции (исчезновение пятна исходного на хроматограмме) раствор упаривали многократно с бензолом до исче в( ■ ия : : паха т ионi х :: рщ. i. <Сиропообразный осадок растворяли в 5 мл CH3CN, добавляли 80 мг безводного NaHC03 и 80 мг Et4NBr. Перемешивали 25 мин при 45°С, После фильтрования раствор упаривали, растворяли в 50 мл СНС13 и отмывали водой от четвертичной соли. После удаления хлороформа полученный оксазолин (IX) растворяли в 3 мл диоксана, добавляли 100 мкл воды и по каплям насыщенный раствор НС1 в диоксане до появления устойчивой кислой реакции и перехода всего оксазолина в гидрохлорид (X) (контроль ТСХ). Раствор вновь упаривали и прибавляли 3 мл смеси уксусный ангидрид-пиридин (1 : 1). После завершения ацетилирования (приблизительно 12 ч) и удаления избытка ацетилиру-ющей смеси вещество переносили на колонку и элюировали системами СНС13—-СНС1Г С2Н5ОН (100:1)—* СНС13-С2Н5ОН (100:3). Выход 324 мг
(73%). Сиропообразное вещество, [а]^ +149° (с 7.0; СНС13). ПМР (С2НС13): 0.93 т (3 Н, /СНз1сн2 7.32, СН3СН2), 1.66 м (2 Н, СН2СИ3), 1.87 с (3 Н, NAc), 1.99 с (3 Н, ОАс), 2.00 с (3 Н, ОАс), 2.02 с (3 Н, ОАс), 2.36 т (2 Н, Усосн сн 7.3, СОСН,), 3.93 м
(1 Н, Н5), 3.99 дд (1 Н, J6т 12,7б£к5 2.2, Нба), 4.17 дд (1 Н, J6b6a 12, J6h 5 4.2, H6b), 5.15 м (2 H, НЗ и Н4), 5.5 д (1 Н, Jm2 9.03, NH), 6.13 д (1 Н, Jia 3.66, HI). ИК (v, см"1):' 3350 (NH), 2960, 2880 (СН2), 1730 (С=0 сл. эф.), 1660 (С=0 амида I), 1540 (амид II), 1230 (С-О-С сл. эф ).
2-Пальмитоиламидо-4-0-(2~ацетамидо-3,4,б-три-О- ацетил-2-дезокси - Р-/>-глюкопиранозил)-1,6-ди-0-ацетил-2~дезокси-3-0-[/М-(метоксикарбоннл)-
этил]-а-£>-глюкопираноза (IV). Оксазолин (II) получали как описано в работе [8]. 300 мг (0,44 ммоль) оксазолина растворяли в 3 мл диок-сана и добавляли 50 мкл Н20 и по каплям диокса-новый раствор НС1 до устойчивой слабокислой реакции среды. Раствор упаривали, добавляли Змл диоксана и 1 экв. (122 мг) пальмитоил-хлорида. По каплям (капля в 30 мин) добавляли пиридин, поддерживая слабокислую реакцию раствора. По завершении процесса (ТСХ) растворитель удаляли и вещество очищали с помощью колоночной хроматографии в системе СНС13^СНС13-С2Н5ОН (100 : 1). Выход 284 мг
(70%). Т. пл. 197 - 198°С. [а]^ +29.1° (с 4.3; СНСЦ). ПМР (С2НС1:1): 0.81 т (3 Н, СН.СНЛ 1.18 м
(24 Н, (СН2)12), 1.31 д (3 Н, ^сн3сн.гн3сн 6, СН3СН),
1.92 с (3 Н, NAc), 1.96 с (6 Н, 2 ОАс), 2.
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.