УСПЕХИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ НАУК, 2004, том 35, № 1, с. 20-42
УДК 611.81+612.398.192
ОБЩИЕ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ВОЗДЕЙСТВИЯ ГЛУТАМАТА НА ЦЕНТРАЛЬНУЮ НЕРВНУЮ СИСТЕМУ
© 2004 г. И. В. Мошарова1, А. О. Сапецкий2, Н. С. Косицын2
1Институт биоорганической химии им. М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН, Москва 2Институт высшей нервной деятельности и нейрофизиологии РАН, Москва
Глутамат, или Ь-глутаминовая кислота, является дикарбоновой аминокислотой, которая играет важную роль в поддержании нормального функционирования центральной нервной системы (ЦНС) беспозвоночных и позвоночных животных, выполняя функции амфиболического интермедиата в процессах биосинтеза и катаболизма аминокислот и некоторых азотистых соединений. Кроме того, глутаминовой кислоте принадлежит значительная роль в регуляции биоэнергетических процессов, протекающих в нервной системе, за счет прямого или опосредованного участия в реакциях гликолиза, глюконеогенеза, синтеза кетоновых тел и образования гликогена. Глутамат также принимает непосредственное участие в осуществлении реакций цитратного цикла, дыхательной цепи; в процессах конверсии аммиака и его экскреции из организма. Однако наиболее важная функция глутаминовой кислоты - ее участие в процессах нервной регуляции в качестве возбуждающего нейроме-диатора ЦНС беспозвоночных и позвоночных животных.
Для центральной нервной системы (ЦНС) беспозвоночных и позвоночных животных характерно высокое содержание свободных аминокислот (глутамина, глутаминовой, аспарагиновой и гам-ма-аминомасляной кислот), которое возрастает в эволюционном ряду от иглокожих, кольчатых червей и моллюсков до членистоногих и млекопитающих. Наибольшее распространение в мозге млекопитающих имеет глутаминовая кислота
(глутамат), которая играет ведущую роль в системе регуляции физиологических механизмов функционирования ЦНС, благодаря широкому спектру выполняемых ею функций (рис. 1). Глутамат - это дикарбоновая аминокислота, которая возглавляет одно из пяти семейств протеиноген-ных аминокислот, кодируемых генетическим кодом и включающихся в белки в процессе трансляции. Члены каждого семейства имеют общих
Рис. 1. Общие физиологические механизмы воздействия глутамата на центральную нервную систему.
предшественников, образующихся в цитратном цикле или при катаболизме углеводов. Большинство аминокислот синтезируется из них только при наличии свободного глутамата, который является промежуточным продуктом не только в процессах метаболизма, но и в процессах деградации аминокислот так же, как и ряда других азотистых соединений. Важно отметить, что глутамат плохо проходит через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), поэтому в основном он образуется в нервной ткани из глюкозы (гликолиз —»- цитрат-ный цикл —► 2-оксоглутарат —► глутамат). Предполагают, что в нервной ткани имеется два пула глутаминовой кислоты: первый пул (катабо-лический) обеспечивает главным образом энергетические потребности мозга, тогда как второй (анаболический) вовлечен в процессы биосинтеза; к этому пулу относят также и глутамат, выполняющий медиаторную функцию.
1. ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ
ВОЗДЕЙСТВИЯ ГЛУТАМАТА НА ЦНС: УЧАСТИЕ В ПРОЦЕССАХ МЕТАБОЛИЧЕСКОЙ РЕГУЛЯЦИИ
Основное условие нормального функционирования ЦНС - наличие сбалансированных по своему составу аминокислот, поскольку они выполняют ряд ключевых функций: а) входят в состав структурных элементов нервной системы в качестве пептидов и белков; б) играют важную роль в метаболических процессах ЦНС в составе кофер-ментов, желчных кислот и антибиотиков; в) выполняют сигнальные функции в нервной системе, являясь нейромедиаторами или предшественниками нейромедиаторов, медиаторов и гормонов. Существует три основных источника поступления аминокислот: гидролиз белков, поступающих
с пищей1, катаболизм углеводов (гликолиз и гек-
созомонофосфатный путь ) и собственно цитрат-ный цикл, метаболиты которого оксалоацетат и 2-оксоглутарат являются предшественниками большинства заменимых аминокислот. В клетках головного мозга практически единственным ис-
1 Отметим важную роль глутамата в процессах метаболизма КИз в печени. В ходе деградации белков в тканях накапливается аминный азот, который переносится кровью в печень в форме глутамина и аланина. В печени глутамин дез-аминируется глутаминазой с образованием глутамата и МНз. Аминогруппа аланина переносится аланинтрансамина-зой на 2-оксоглутарат. При этом трансаминировании также образуется глутамат. Наконец, из глутамата путем окислительного дезаминирования высвобождается N63. Эта реакция катализируется глутаматдегидрогеназой, типичным для печени ферментом. Аспартат, второй донор аминогруппы в цикле мочевины, также образуется из глутамата.
2 Если клетке требуется энергия в форме АТФ, продукты восстановительной части гексозомонофосфатного пути (фруктозо-6-фосфат и глицеральдегид-3-фосфат) включаются в гликолиз и далее в цитратный цикл и дыхательную цепь с образованием СО2 и воды.
точником энергии, который должен поступать постоянно, является глюкоза. При спокойном состоянии организма головной мозг утилизирует до 60% глюкозы, которая полностью окисляется до СО2 и Н2О путем гликолиза и в ходе цитратного цикла (при недостатке глюкозы - за счет глико-генолиза и деградации кетоновых тел). Тем самым обеспечиваются основные энергетические потребности мозга, а также поддерживается нормальный уровень метаболических процессов в нервной ткани, в которых глутамат играет ключевую роль в качестве предшественника или промежуточного метаболита. Кратко опишем эти процессы и охарактеризуем участие в них глутаминовой кислоты.
1.1. Участие глутамата в метаболизме аминокислот в ходе гликолиза. Анаболические пути биосинтеза аминокислот из амфиболических интермедиатов
цитратного цикла. Семейство глутамата
В начале процесса гликолиза глюкоза предварительно активируется в клетках головного мозга путем фосфорилирования. В АТФ-зависимой реакции, катализируемой гексокиназой, глюкоза превращается в глюкозо-6-фосфат [3]. После изомеризации глюкозо-6-фосфата в фруктозо-6-фосфат последний вновь фосфорилируется с образованием фруктозо-1,6-дифосфата. На этой стадии на одну молекулу глюкозы расходуются две молекулы АТФ. Далее фруктозо-1,6-дифос-фат расщепляется альдолазой на два фосфорили-рованных С3-фрагмента. Эти фрагменты - глице-ральдегид-з-фосфат и дигидроксиацетонфосфат - превращаются один в другой триозофосфатизо-меразой. Глицеральдегид-з-фосфат затем окисляется глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназой с образованием НАОН и Н+. В этой реакции в молекулу включается неорганический фосфат ("субстратное фосфорилирование") с образованием 1,з-дифосфоглицерата. На следующей стадии гидролиз этого соединения, катализируемый фосфоглицераткиназой, сопровождается образованием АТФ и 3-фосфоглицерата, который является предшественником трех заменимых аминокислот - серина, глицина и цистеина. Биосинтез этих аминокислот протекает только в присутствии глутамата, который является промежуточным метаболитом в реакции трансаминирования. Коротко отметим, что под воздействием фосфо-серинтрансаминазы аминогруппа глутамата переносится через кофермент пиридоксаль-5'-фос-фат на 3-фосфогидроксипируват с образованием 2-оксоглутарата и з-фосфосерина, из которого затем образуются серин и в последующем глицин, а также цистеин (подробнее см. рис. 2). Следующий этап гликолиза - реакция изомеризации 3-фосфоглицерата, катализируемая фосфоглице-
о
я
м X
я ©
я
со Я о а о ч
я л м о я я
X
я >
я
п
в ч о а
В ч и
3-фосфоглицерат
Фосфоглицератдегидрогеназа
V
ЫАО*
З-фосфогидр-оксипируват
Фосфосеринтрансаминаза [,пиридоксалъ-5'-фосфат]
ЫАОР
фосфо- серии
серин
Глицитидроксиметилтрансфераза [,пиридоксалъ-5'-фосфат]
2-оксоглутарат
V
I метионин р
цистатионин
Цистатионин-$-синтаза [,пиридоксалъ-5'-фосфат]
'"'м-тт
глицин
гомо-цистеин
Цистатионин-"!-липаза [,пиридоксалъ-5'-фосфат]
пируват
Аланинтрансаминаза [,пиридоксалъ-5'-фосфат]
Оксалоацетат
Цитратный цикл
2-Оксоглутарат
2-оксоглутарат
Аспартатрасаминаза [,пиридоксалъ-5'-фосфат]
цистеин
ЛЩ3
2-оксибутират
аспартат
Аспарашн-синтаза [Гидролизирующая глутамин]
1-оксоглутарат
АТР
С1п
аспарагин
АМР
Глутаматдегидрогеназа
Глутаминсинтетаза
АТР
г*- -*-
АОР
¿'-пирролин-б-ароксилат Пирролин-5-карбоксилат-редуктаза пролин
МАОРИ МАБР*
орнитин Цикл мочевины аргинин
О
Е
>
ч О
и
>
к
м тз
о о
Рис. 2. Участие глутамата в метаболизме аминокислот в ходе гликолиза. Анаболические пути биосинтеза аминокислот из амфиболических интермедиатов цит-ратного цикла. Семейство глутамата. а - под воздействием глутамат-5-киназы в присутствии АТР глутамат переходит в у-глутамилфосфат, а из него в реакции, катализируемые глутамилфосфат-редуктазой, в Д1-пирролин-5-карбоксилат (см. схему), б - под воздействием Д?-ацетилтрансферазы аминокислот в присутствии ацетил-СоА, глутамат переходит в Д?-ацетилглутамат, а из него в реакции, катализируемые ацетилглутаматкиназой в присутствии А ТР, в Д?-ацетилглутамил-5-фосфат. Далее Д?-ацетил-у-глутамилфосфат-редуктаза катализирует образование у-полуальдегид-Д?-ацетилглутамата, который в реакции трансаминирования
переходит в Д?-ацетилорнитин. После этого под воздействием ацетилорнитиндеацетилазы в присутствии ионов [2гг+] образуется орнитин (далее см. по схеме).
ратмутазой, с образованием 2-фосфоглицерата, гидролиз которого под воздействием енолазы приводит к образованию фосфоенолпирувата.
На последней стадии, которая катализируется пируваткиназой, образуются АТФ и пируват. Здесь следует подчеркнуть, что наряду с гидролизом 1,3-дифосфоглицерата (см. выше) и тиоки-назной реакцией в цитратном цикле это третья реакция, позволяющая клеткам синтезировать АТФ независимо от дыхательной цепи. Несмотря на образование АТФ она высоко экзоэргична и потому необратима [8, 9]. Таким образом, пируват, завершая процесс гликолиза, становится исходным метаболитом цитратного цикла, промежуточные соединения которого включаются во многие процессы биосинтеза, например глюконе-огенез, синтез порфиринов (сукцинил
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.