ЖУРНАЛ ВЫСШЕЙ НЕРВНОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ, 2015, том 65, № 3, с. 259-270
ОБЗОРЫ, ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ СТАТЬИ
УДК 159.9.072,612.8
ОБЩИЕ И СПЕЦИФИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ НАРУШЕНИЯ РАЗВИТИЯ ЗРИТЕЛЬНОЙ КОГНИТИВНОЙ ФУНКЦИИ
В настоящей статье приводится обзор современных исследований, посвященных изучению роли белка FMRP в развитии процессов зрительной когнитивной функции. Авторами дается характеристика синдрома умственной отсталости, сцепленной с ломкой хромосомой Х (FXS), патогенез которого определяется нарушением экспрессии белка FMRP вследствие мутации гена FMR1; рассматриваются научные работы, посвященные изучению восприятия объектов в статических и динамических условиях, распознаванию лиц, исследованию окуломоторного контроля; проводится сравнительный анализ с синдромом аутизма, клиническая картина которого близка к синдрому FXS. В статье выделяется несколько факторов, дефицит которых может опосредовать своеобразие развития зрительной когнитивной функции у детей.
Ключевые слова: белок FMRP, ген FMR1, зрительная когнитивная функция, синдром умственной отсталости, сцепленной с ломкой хромосомой Х, премутация.
General and Specific Mechanisms of Visual Cognitive Function Impairment
in People with FMRP Deficit
D. S. Pereverzeva, K. K. Danilina, N. L. Gorbachevskaya
Center for Neurobiological Diagnosis of Hereditary Mental Disorders in Children and Adolescents Moscow State University of Psychology and Education e-mail: dasha.pereverzeva@gmail.com
The purpose of this article is to provide the overview of visual cognitive development in subjects with FMRP deficit. Description of fragile X mental retardation syndrome is presented in the article, that is the most common cause of inherited intellectual disability and one of the most prevalent genetic causes of autism spectrum disorder. The syndrome is associated with deficit of fragile X mental retardation protein following FMRl-gene mutation. Researches of static and dynamic object perception, face perception and oculomotor control are discussed in the article. The results obtained by subjects with FX syndrome are compared with ASD data, syndrome with closed behavioral phenotype. Several factors that underlie visual cognitive deficit are discussed in the article.
Keywords: FMRP, FMR1, visual cognitive function, fragile X mental retardation syndrome. DOI: 10.7868/S0044467715020100
Белок FMRP — fragile mental retardation следние исследования показывают, что белок protein — представляет собой РНК-связываю- FMRP регулирует трансляцию приблизи-
1. ВВЕДЕНИЕ
1.1. Роль белка FMRP в развитии и поддержании нейронных связей
щий белок, циркулирующий в клетке между ядром и цитоплазмой. Наибольшая экспрессия БМЯР отмечается в тканях мозга, в первую очередь в дендритных шипиках. По-
тельно 1/3 всех белков пост- и пресинаптиче-ского протеома [Darnell et al., 2011]. Это указывает на его важную роль в развитии и поддержании нейронных контактов. Наиболее частые случаи нарушения синтеза белка FMRP возникают в результате увеличения количества тринуклеотидных повторов (циотозин, гуанин, гуанин (CGG)) в промоторе гена FMR1, локализованного в длинном плече хромосомы Х. В норме количество повторов от 20 до 50; если CGG-повторов в промоторе гена 200 и более, происходит его метилирование и синтез белка прекращается. Отсутствие белка FMRP приводит к формированию специфического фенотипа, включающего соединительнотканную патологию, нарушение умственного развития и специфический поведенческий профиль. Данный синдром получил название синдрома умственной отсталости, сцепленной с ломкой хромосомой Х (FXS), или синдрома Мартина—Белла. Данный синдром является наиболее часто встречающимся моногенным заболеванием, приводящим к развитию умственной отсталости. "Промежуточное" количество CGG-повто-ров (50—200) получило название премутации. У лиц с премутацией обнаруживается умеренный дефицит белка FMRP и значительное повышение уровня FMR1 mRNA. Мальчики с премутацией имеют повышенный риск развития симптомов аутизма, синдрома дефицита внимания и гиперактивности [Hagerman & Hagerman, 2004]. Уровень интеллекта в большинстве случаев существенно не выходит за нормативные границы. После 40 лет при этом синдроме в ряде случаев развивается синдром тремора и атаксии (FXTAS — fragile X tremor ataxia syndrome), нейрокогнитивные нарушения, в первую очередь дефицит исполнительных функций [Hashimoto et al., 2011]. У женщин этот синдром развивается реже, но у них в 20% случаев наблюдается преждевременное истощение яичников и раннее наступление климакса [Hagerman & Hagerman, 2004].
Распространенность заболевания достаточно высока: по различным оценкам, частота встречаемости среди лиц мужского пола составляет от 1 : 4000 до 1 : 2500 [Hagerman & Hagerman, 2002]. Частота встречаемости синдрома среди лиц с недифференцированной умственной отсталостью и/или аутизмом составляет 6%.
Характерными фенотипическими признаками синдрома являются большая голова с высоким и широким лбом, длинное лицо с увеличенным подбородком, несколько уплощенная средняя часть лица, тупой, слегка клювовидно загнутый кончик носа. Уши большие, иногда оттопыренные, низко расположенные. Кисти и стопы широкие, ди-стальные фаланги пальцев также широкие, суставы имеют повышенную подвижность. Частыми признаками являются гиперэластичность кожи и макроорхизм, который после 14 лет наблюдается в 90% случаев. [Hagerman & Hagerman, 2002].
Главным клиническим проявлением синдрома является интеллектуальное недоразвитие и поведенческие проблемы. Профиль когнитивного развития неравномерный. Часто отмечается неплохой словарный запас, хорошая долговременная память, сохранные способности к распознаванию лиц и эмоций, незавершенных изображений. Значимые трудности вызывают задания на зрительно-пространственную и зрительно-моторную координацию, числовые операции, субтесты, выполнение которых построено на сукцес-сивном способе обработки информации [Van der Molen et al., 2009]. Для детей с FXS характерен очень высокий уровень социальной тревожности. К частым признакам синдрома также относятся своеобразный, ускоренный темп речи, гиперактивность, расторможен-ность, наличие стереотипий [Hagerman et al., 2009]. 60% детей с этим синдромом полностью удовлетворяют критериям для постановки диагноза расстройства аутистического спектра.
1.2. Синдром умственной отсталости, сцепленной с ломкой хромосомой Х — основная клиническая модель нарушения экспрессии белка FMRP
Синдром умственной отсталости, сцепленной с ломкой хромосомой Х (Fragile X Syndrome, FXS) является наследственным заболеванием, сопровождающимся нарушением развития и созревания нервной системы.
1.3. Дефицит белка РМЯР как патогенетический механизм развития психических расстройств
Как показывают последние исследования, дефицит белка БМЯР может быть одним из общих механизмов, лежащих в основе нарушений интеллектуальной деятельности и поведенческих расстройств. Так, дефицит этого белка, не связанный с мутацией гена БМЯ1,
может являться одним из патогенетических механизмов когнитивных нарушений при шизофрении. Было показано, что чем ниже уровень белка FMRP в крови у больных шизофренией, тем более выражена интеллектуальная недостаточность [Kovacs et al., 2013]. В другом исследовании прослеживается отчетливая связь между снижением уровня белка FMRP и уменьшением чувствительности к стимулам в магноцеллюлярном зрительном пути (стимулам низкой пространственной частоты), трудностями восприятия движения [Kelemen et al., 2013].
Интересные данные были получены по итогам исследования корреляции между уровнем FMRP в крови, показателями рабочей памяти и структурными особенностями серого и белого вещества отделов лобной коры, участвующих в процессах рабочей памяти. Оказалось, что уровень FMRP положительно коррелировал с объемом серого вещества [Wang et al., 2013]. Помимо этого было показано, что успешность выполнения заданий, связанных с работой дорзального зрительного пути (контрастная чувствительность к стимулам низкой пространственной/высокой временной частоты, восприятие движения), отрицательно коррелировало с уровнем FMRP в крови здоровых испытуемых [Keri & Benedek, 2011].
Настоящая статья посвящена анализу современных исследований роли дефицита белка FMRP в нарушениях зрительной когнитивной функции у детей. В качестве клинической группы мы выбрали синдром FXS, являющийся наиболее изученным синдромом, психический фенотип которого полностью определяется дефицитом белка FMRP. Это позволит нам сделать вывод о роли белка FMRP в формировании когнитивного профиля ребенка, общих и специфических механизмах, опосредующих психическое развитие. В качестве групп сравнения мы будем апеллировать к другим нейрогенетическим синдромам, в том числе синдрому аутизма, поскольку клиническая картина этих состояний во многом схожа.
Внимание к теме развития зрительной сферы также неслучайно. Во-первых, нарушения развития зрительной когнитивной функции описаны при многих видах дизон-тогенеза, в частности у людей с аутизмом, а также у пациентов с некоторыми видами син-дромальной патологии, такими как синдром Вильямса, вело-кардио-фациальный синдром. Это позволяет поставить вопрос о сход-
стве и различии симптоматики, поиске "универсальных" механизмов, или "зон риска" в развитии нервной системы ребенка — функциональных модулей, наиболее подверженных патологическим изменениям. Вторая причина необходимости изучения данной темы связана с исключительно важной ролью зрительной функции в развитии ребенка. Зрение является основным источником информации человека об окружающем мире. В связи с этим, нарушения или искажения работы каких-либо механизмов, обеспечивающих работу зрительной системы, могут играть ключевую роль в формировании трудностей обучения и проблем в поведенческой сфере.
2. ОСОБЕННОСТИ РАЗВИТИЯ ЗРИТЕЛЬНОЙ КОГНИТИВНОЙ ФУНКЦИИ У ЛЮДЕЙ С СИНДРОМОМ FXS
2.1. Основные принципы организация зрительной системы человека
Согласно современным данным, зрительную функцию обеспечивает большое количество функциональных модулей, каждый из которых отвечает за свой аспе
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.