научная статья по теме ОКИСЛЕНИЕ ДНК ПРИ ПАТОЛОГИЯХ ЧЕЛОВЕКА, СОПРЯЖЕННЫХ С ОКИСЛИТЕЛЬНЫМ СТРЕССОМ Биология

Текст научной статьи на тему «ОКИСЛЕНИЕ ДНК ПРИ ПАТОЛОГИЯХ ЧЕЛОВЕКА, СОПРЯЖЕННЫХ С ОКИСЛИТЕЛЬНЫМ СТРЕССОМ»

УСПЕХИ СОВРЕМЕННОЙ БИОЛОГИИ, 2004, том 124, № 2, с. 144-156

УДК: 615.2:575.241.25:542.943:616-006.6

ОКИСЛЕНИЕ ДИК ПРИ ПАТОЛОГИЯХ ЧЕЛОВЕКА, СОПРЯЖЕННЫХ С ОКИСЛИТЕЛЬНЫМ СТРЕССОМ

© 2004 г. В. Н. Зиновьева, А. А. Спасов

Волгоградский медицинский университет

Окислительный стресс сопровождает многие заболевания человека, а образующиеся при этом активные формы кислорода могут вызывать окислительные повреждения наследственных структур клеток. В обзоре представлены данные об окислении ДНК при сопряженных с окислительным стрессом патологиях человека и показана связь этого процесса с развитием онкологических заболеваний. Приведены также сведения о генетических факторах, вовлеченных в окислительный стресс, и о их роли в предрасположенности к раку.

Жизнедеятельность аэробных организмов базируется на утилизации кислорода в дыхательной цепи митохондрий. В процессе дыхания образуются побочные продукты - свободно-радикальные (супероксид-анион, гидроксильный радикал) и другие агрессивные соединения кислорода. Активные формы кислорода (АФК) инициируют окисление липидов, белков, нуклеиновых кислот и вызывают повреждение различных клеточных структур. Клетки наделены способностью противостоять повреждающему действию АФК, но баланс между интенсивностью свободно-радикальных процессов и активностью системы защиты клетки может быть нарушен.

Избыточная продукция АФК сопровождает некоторые патологические состояния человека, при этом мишенью свободных радикалов может оказаться наследственный аппарат клетки. Окислительные повреждения ДНК, как известно, играют ключевую роль в таких процессах, как старение, некроз, апоптоз, мутагенез и канцерогенез [63, 80]. Многочисленные данные, полученные при изучении механизмов последнего, указывают на то, что возникновению онкологических заболеваний способствуют как спонтанные, так и индуцированные канцерогенными факторами внешней среды мутации соматических клеток. Кроме того, существует и генетически обусловленная предрасположенность к малигнизации, а некоторые заболевания повышают риск развития опухолей. Связующим звеном между такими болезнями и канцерогенезом является, по-видимому, повреждение ДНК и ферментов ее репарации активными формами кислорода.

В настоящем обзоре с этих позиций рассматривается ряд заболеваний, сопряженных с окислением ДНК. Кроме того сделана попытка анализа генетического детерминирования избыточной продукции АФК при таких состояниях. Показана также возможность защиты наследственного аппа-

рата от повреждения АФК с помощью антиокси-дантных дНК-превенторов.

ОКИСЛИТЕЛЬНЫЙ СТРЕСС И ЗАБОЛЕВАНИЯ ЧЕЛОВЕКА

В клетках аэробных организмов процессы образования свободных радикалов протекают постоянно, поэтому эволюционно сложилась многокомпонентная и многоуровневая система защиты клеток от повреждения своих структур свободными радикалами и, прежде всего, АФК. Антиоксидантная (АО) система защиты способна и ограничивать образование АФК, и уменьшать их повреждающее действие. Так, при совместном действии ферментов супероксиддисмутазы (СОД) и каталазы в клетках инактивируются супероксид-радикал и перекись водорода. Ионы металлов с переменной валентностью, участвующие в генерирующих АФК реакциях, секвестрируются специфическими белками. Некоторые клеточные антиоксиданты (глутатион, аскорбат, а-токофе-рол) улавливают уже образовавшиеся радикалы. Кроме того клетки с помощью различных репарационных механизмов способны исправлять вызываемые свободными радикалами повреждения макромолекул.

Однако в определенных условиях система АО защиты может оказаться недостаточно эффективной и процессы свободно-радикального окисления становятся интенсивнее, чем в норме. Возникает состояние окислительного стресса, т.е. дисбаланса между уровнем генерируемых АФК и уровнем антиоксидантной защиты. Избыточное образование АФК становится причиной окисления биомолекул и клеточных структур, что может вызывать гибель клеток и повреждение тканей. Поскольку измерить уровень АФК в клетке чрезвычайно сложно из-за их высокой реакционной способности, свидетельством окислительно-

ОКИСЛЕНИЕ ДНК ПРИ ПАТОЛОГИЯХ ЧЕЛОВЕКА Патологические состояния человека, сопряженные с окислительным стрессом ([25] с изменениями)

Патология Вовлечение АФК в патогенез

Аноксия Аномальное окисление субстратов или изменение концентрации кислорода

Диабет 2-го типа

Реперфузионные повреждения

Болезнь Альцгеймера Избыточное образование АФК активированными фагоцитами

Астма

Ревматоидный артрит

Асбестоз

Респираторный дистресс-синдром

Атеросклероз Недостаточность или истощение системы защиты

Синдром Дауна

Хронический грануломатоз Дефект генов АО системы

Поражение радиацией Повреждение тканей лучами с высокой или низкой энергией

Солнечные ожоги

Синдром Блума

Алюминиевый токсикоз Структурная перестройка клеток

Липофусциноз нервных клеток

Рассеянный склероз

Болезнь Паркинсона Применение лекарств и токсинов

Отравления ксенобиотиками

Идиопатический гемохроматоз Перенос электронов к кислороду металлами с переходной валентностью

Талассемия

Отравления металлами

го стресса обычно служит обнаружение повышенного количества тех или иных продуктов окисления биомолекул от малонового диальдеги-да, генерируемого перекисным окислением липи-дов (ПОЛ), до модифицированных азотистых оснований, образующихся при окислении ДНК. Кроме этих биомаркеров окислительного стресса для его оценки учитывают также состояние системы АО защиты организма по ряду параметров.

На основании изучения окислительного стресса у человека установлено, что процессы свободно-радикального окисления играют важную роль в развитии некоторых заболеваний. Пути вовлечения АФК в патогенез этих болезней демонстрируют данные таблицы.

К списку сопряженных с окислительным стрессом патологий следует также добавить ряд моногенных наследственных заболеваний, из которых в таблице указан только синдром Блума. При этой редкой аутосомной рецессивной болезни поврежден ген, кодирующий ЯееО-подобную геликазу, которая участвует в репарации ДНК [9]. По приведенным в обзоре Пагано с соавт. данным [91], в фибробластных и лимфоидных клеточных культурах, полученных от пациентов, обнаружены высокая активность СОД и низкая ак-

тивность каталазы, что приводит к избыточной продукции в клетках перекиси водорода и свидетельствует об окислительном стрессе.

На участие АФК в патогенезе пигментной ксе-родермы указывают данные о сниженном уровне каталазной активности в фибробластах пациентов (УшПаише е! а1., 1986, цит. по [91]). Причиной развития пигментной ксеродермы, как известно, является дефектность любого из семи генов (ХРА-ХРв), продукты которых обеспечивают эксцизионную репарацию ДНК. Можно предположить, что в случае этой патологии и при синдроме Блума незарепарированные повреждения ДНК становятся причиной изменения активности генов и сбоев в работе клеточной системы АО защиты.

Существуют многочисленные доказательства окислительного стресса при анемии Фанкони, также аутосомном рецессивном заболевании [90]. В молекулярно-генетическом отношении заболевание неоднородно, так как за его развитие отвечают гены девяти групп комплементации. Продукты некоторых генов, по-видимому, напрямую участвуют в процессах репарации ДНК (БАКСС, БАКСв) [66, 24], продукты других генов ответственны за окислительный статус клеток. Так, ген БАКСА, дефектный у пациентов комплементаци-

онной группы А, кодирует белок с каталазной активностью [90]. У продукта гена FANCA обнаружен также пероксидазный домен [83]. Поскольку пероксидаза, как и каталаза, снижает уровень АФК, мутации в гене FANCA влияют на эффективность АО защиты клеток.

Для анемии Фанкони характерна чувствительность клеток к кластогенному действию радиоми-метиков, в частности митомицина С. В детоксификации этого хинона участвует НАДФН-цитохром P-450-редуктаза, функциональная активность которой зависит от белка, кодируемого геном FANCC. Мутации в гене FANCC снижают активность фермента [65]. Таким образом, фенотип анемии Фанкони развивается как в результате аномалии генов, репарирующих ДНК, так и генов, обеспечивающих защиту от АФК, эндогенных или генерируемых при метаболизме ксенобиотиков.

Окислительный стресс вовлечен в патогенез муковисцидоза, моногенного рецессивного заболевания, при котором главным симптомом являются тяжелые инфекции легких, ведущие к обструкции бронхов. С активацией нейтрофилов в легочной слизи связана повышенная продукция АФК, поэтому в плазме больных обнаруживается высокое содержание продуктов окисления белков и липидов [91]. Эти изменения являются вторичными, так как при муковисцидозе дефектен ген CFTR, обеспечивающий функцию хлорного канала [21]. Снижение антиоксидантной защиты у больных муковисцидозом тоже вторично, в частности, к дефициту жирорастворимых антиок-сидантов в плазме крови приводит нарушение транспорта через мембрану панкреатических ферментов.

Среди нейродегенеративных болезней, приведенных в таблице, отсутствует атаксия/телеанги-эктазия, моногенное рецессивное заболевание, которое вызывается дефектом гена АТМ, локализованного на 11-й хромосоме. Его продукт, фо-сфатидилинозитол-3'(Р1-3)-киназа, вовлечен в поддержание целостности ДНК [60]. Одним из показателей окислительного стресса является чрезвычайно высокая чувствительность клеток, выделенных от больных, к агентам, генерирующим свободные радикалы (Yi et al., 1990, цит. по [91]). У "модельных" животных отсутствие гена АТМ вызывает изменение содержания в мозге антиоксидантных веществ и ферментов [59].

Очевидно, что знание природы генетического дефекта рассмотренных патологий способствует пониманию механизмов участия в их патогенезе свободных радикалов. Выясняются механизмы вовлечения АФК в развитие других заболеваний, однако по-прежнему во многих случаях не понятно, является ли окислительный стресс причиной развития болезни, или ее следст-

вием. Особую важность имеют сведения о генетическом контроле окислительного стресса.

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ,

ВОВЛЕЧЕННЫЕ В ОКИСЛИТЕЛЬНЫЙ СТРЕСС

Воспалительные процессы являются составной частью многих заболеваний, которые уже по

Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.

Показать целиком