УСПЕХИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ НАУК, 2008, том 39, № 4, с. 83-91
УДК 616-005.1-08:612.015.33:546.172.6
ОКСИД АЗОТА
И МИКРОЦИРКУЛЯТОРНОЕ ЗВЕНО СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА
(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
© 2008 г. В. Ф. Киричук, Е. В. Андронов, А. Н. Иванов, Н. В. Мамонтова
Саратовский государственный медицинский университет, Саратов
Оксид азота играет большую роль в регуляции деятельности различных клеток, тканей, органов и систем в организме, в том числе и сердечно-сосудистой системы. Учитывая исключительную роль микроциркуляторных нарушений в патогенезе широкого круга заболеваний, в данном обзоре преимущественно рассматривается роль оксида азота в регуляции микроциркуляции, в частности ее внутрисосудистого компонента, функционирование которого во многом зависит от функции микро-циркуляторного звена системы гемостаза.
1. ВВЕДЕНИЕ
Оксид азота (N0) - это бесцветный газ, растворимый в воде, один из самых простых представителей веществ с нечетным числом электронов. Его радикальные свойства обусловливаются способностью реагировать с различными соединениями и свободными радикалами. N0 присущи свойства внутри- и межклеточного вторичного мес-сенджера [52]. Он также является паракринным соединением, так как может оказывать воздействия на функции различных соседних клеток. Комплексы N0 (с тиолами, белками, сахарами, ионами металлов, гемами протеинов) непрерывно циркулируют в кровотоке, выполняя гуморальную регуляцию различных функций организма [76].
Образование N0 в организме человека и животных может происходить двумя путями, реакции которых образуют единый метаболический цикл оксида азота. В цикле оксида азота принято выделять N0-синтазную и нитритредуктазную компоненты [12]. N0-синтазный компонент этого цикла основан на ферментативной трансформации гуанидинового фермента полузаменимой аминокислоты ¿-аргинина [37] под воздействием ферментов семейства цитохром Р-450 - подобных гемопротеинов - N0-синтаз (N05) с участием ни-котинамидадениндинуклеотида (НАДФН) как источника электронов и кофакторов - флавинаде-ниндинуклеотида (ФАД), флавинмононуклеотида (ФМН) и 5, 6, 7, 8 - тетрагидробиопротеина (ВН4) [30].
В настоящее время различают следующие изо-формы N05: нейрональная N0-синтаза («N05 или N05-1) - впервые обнаружена в нейронах, где продуцируемый ею оксид азота действует как нейротрансмиттер; макрофагальная N0-синтаза (/N05 или N05-2) - экспрессируется макрофага-
ми и обеспечивает иммунную защиту организма, т.е. синтез NO как цитотоксического агента; эн-дотелиальная NO-синтаза (eNO5 или NO5-3) - генерирует NO, который понижает артериальное давление и ингибирует агрегацию тромбоцитов [45]. Хотя все изоформы NO5 катализируют образование NO, каждая из них имеет свои особенности как в локализации, скорости катализа и механизмах регуляции, так и в биологическом значении для организма, поэтому указанные изоформы принято подразделять на конститутивные (включает NO5-1 и NO5-3) и индуцибельную (NO5-2). Активность конститутивных форм NO5 зависит от концентрации Ca2+ в цитоплазме, они продуцируют относительно небольшое количество NO в ответ на рецепторную и физическую стимуляцию [73]. Количество NO, образующегося под влиянием индуцибельной NO5, может варьировать и достигать больших цифр (в 100 раз выше, чем у NO5-3) [73]. Активность /NO5 не зависит от уровня ионов кальция, регулируется на уровне экспрессии гена /NO5 [7]. Экспрессию гена /NO5 стимулирует ряд провоспалительных цитокинов [37].
Ранее считалось, что NO5 - зависимый синтез физиологически необходимого количества NO осуществляется только за счет NO5-1 и NO5-3, а NO5 - зависимый синтез дополнительного количества NO при различных заболеваниях за счет NO5-2 [45]. В этом заключается ответ на вопрос, почему NO5-2 получила название индуцибельной NO5 (из-за индуцированного болезнью синтеза) и почему NO5-1 и NO5-3 условно объединили в одну конститутивную NO5. Прилагательным "конститутивная" подчеркивался физиологический характер синтеза NO, катализируемый NO5-1 и NO5-3.
Однако, в последующих работах [34, 48] было выявлено участие NO5-2 в физиологическом синтезе NO и участие NO5-1 и NO5-3 в дополнитель-
83
6*
ном синтезе N0 при инфекционных и аллергических болезнях [81, 82].
Сущность нитритредуктазного компонента цикла N0 заключается в восстановлении нитрит-анионов. Восстановление нитритов может происходить в митохондриях и эндоплазматическом ре-тикулуме клеток. Активность этого пути резко возрастает в анаэробных условиях (активность N0-синтазного компонента в анаэробных условиях резко снижается). Восстановление нитритов до N0 в митохондриях осуществляется при участии ферментов дыхательной цепи, в частности ее терминального участка - цитохромоксидазы. Восстановление нитритов до N0 цитохромоксидазой на модельных системах дыхательной цепи в анаэробных условиях доказано [21].
Значительный вклад в нитритредуктазную активность вносит гемоглобин в крови и миоглобин в мышцах. Установлено что взаимодействие восстановленного (дезокси)гемоглобина с нитритами приводит к восстановлению последних с образованием N0, при этом гемоглобин окисляется до метгемоглобина. Взаимодействуя с восстановленным гемоглобином, N0 образует стабильные комплексы, которые являются основной формой транспорта и депонирования N0 в организме. Образование N0 в нитритредуктазном компоненте цикла на три порядка выше чем в N0-синтазном. N0-синтазы присутствуют не во всех клетках организма в отличие от митохондрий и саркоплаз-матического ретикулума. Поскольку содержание гемоглобина примерно в 250 раз выше чем цито-хромов предполагается, что вклад нитритредук-тазных систем крови в общую нитритридуктаз-ную активность является доминирующим [21, 60].
При всем многообразии биологических эффектов, вызываемых высвобождением N0, и при разнотипности систем, на которые действует этот регулятор метаболизма, важнейшей физиологической мишенью для N0 в организме является растворимая гуанилатциклаза (ГЦ) [77].
Растворимая ГЦ катализирует биосинтез из гуанозинтрифосфата (ГТФ) циклического гуано-зинмонофосфата (цГМФ) - важного регулятора метаболизма клетки [2].
N0 выполняет много важных функций в организме: является нейромедиатором, вазодилатато-ром, антиагрегантом, мощным фактором гемостаза [35]. Кроме того, N0 имеет большое значение в регуляции деятельности дыхательной, пищеварительной, мочеполовой и других физиологических систем организма [29, 67, 72].
Особую роль N0 играет в деятельности системы кровообращения. Один из важных физиологических процессов, который происходит с участием N0, - это регуляция артериального давления. На протяжении почти столетия врачи использовали нитроглицерин для расслабления
сосудов и увеличения скорости кровотока, особенно при лечении стенокардии, но сравнительно недавно было установлено, что физиологический эффект нитроглицерина опосредован N0 [44].
Как показали дальнейшие исследования, ба-зальный синтез и выделение N0 играют важную роль в поддержании дилататорного тонуса артериальных (в гораздо меньшей степени - венозных) сосудов [83]. Снижение синтеза N0 или ускорение его распада приводят к преобладанию констрикторных сосудистых реакций над дилата-торными, вплоть до развития вазоспазма [66]. Такая ситуация наблюдается при различных формах артериальной гипертензии [59].
Артериальная гипертензия (АГ) - один из самых распространенных заболеваний сердечно-сосудистой системы [38]. Развитие эссенциальной АГ детерминировано множеством сложно взаимодействующих гемодинамических, нейрогумо-ральных, метаболических и ряда других факторов [51]. В последнее время отмечают неуклонный рост смертности от основных осложнений АГ [38]. Большую роль в формировании и про-грессировании АГ играет дисфункция эндотелия [66]. Нарушение механических качеств эндотелия сосудов может принимать непосредственное участие в возникновении поражений органов [66, 86]. В связи с этим изучение функции эндотелия артерий приобретает особое значение.
Нарушение эндотелийзависимого расслабления обнаруживается, в первую очередь, при наличии заболеваний и факторов риска, способствующих развитию ишемической болезни сердца, гипертензии, атеросклероза, гиперхолестеринемии, сахарного диабета, а также синдрома боли в груди при нормальных коронарных артериях [63]. Недостаточная продукция N0 или ускоренный распад N0 приводят к возникновению тяжелых сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с патологическим повышением сосудистого тонуса и АД [15]. В связи с этим было предложено использовать нарушение функционального состояния эндотелия в качестве маркера этих заболеваний [79]. Выявление продуцируемых эндотелием расслабляющих и сокращающих сосуды факторов стало важным этапом в понимании возникновения и развития сердечно-сосудистых заболеваний. Целый ряд состояний, рассматриваемых в настоящее время как факторы риска развития атеросклероза, может влиять на баланс медиаторов сокращения и расслабления сосудов, вырабатываемых эндотелием, что позволяет рассматривать дисфункцию эндотелия как начальное звено сосудистого поражения. Экспериментальными и клиническими исследованиями доказано, что аномальная функция эндотелия связана с высоким уровнем холестерина, сахарным диабетом, гипертонией, курением, пожилым возрастом [79].
Установлено, что утрата продукции эстрогенов также сопряжена с пониженной эндотелийзави-симой вазодилатацией. Согласно многим данным, 17в-эстрадиол значительно повышает уровень секреции N0 клетками эндотелия сосудов [28].
Учитывая эти наблюдения, многие исследователи рассматривают эндотелиальную дисфункцию как ранний этап развития поражения сосудов [79].
Микроциркуляторное русло - это место, где в конечном итоге реализуется транспортная функция сердечно-сосудистой системы и обеспечивается транскапилярный обмен, создающий необходимый для жизни тканевой гомеостаз, и именно поэтому микроциркуляторные расстройства часто становятся неотъемлемым звеном патогенеза широчайшего круга заболеваний различных органов и систем [25].
Изменения регионарного, в частности, коронарного, мозгового, почечного кровотока и системной гемодинамики, в том числе недостат
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.