УДК 612.2 + 612.2 + 612.8
ОКСИД АЗОТА И ВЕГЕТАТИВНАЯ НЕРВНАЯ СИСТЕМА
© 2013 г. А. Э. Лычкова
Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии Департамента здравоохранения Москвы
Представлен обзор литературы о роли оксида азота в регуляции функций сердечно-сосудистой, пищеварительной и бронхолегочной систем. Охарактеризованы механизмы взаимодействия оксида азота с холинергическим и адренергическим отделами вегетативной системы. Приведены результаты исследований роли N0 в регуляции сократительной функции пищевода.
Ключевые слова: оксид азота, вегетативная нервная система; сердечно-сосудистая, пищеварительная и бронхолегочная системы.
ВВЕДЕНИЕ
NO - растворимый в воде и липидах бесцветный газ с уникальными физиологическими свойствами, широко представленный в центральной и периферической нервной системе. С учетом его пороговой концентрации (1 нМ), кинетики, инактивации и времени жизни (0,09-5 с, в зависимости от концентрации О2) эффективный радиус действия N0 составляет 40-300 мкм, что означает вовлечение в сферу его активности миллионов синапсов [4, 6, 39].
Проблему оксида азота в России начали развивать в лабораториях Блюменфельда [58] и Каюшина [2, 3, 63]. В Белоруссии активным пропагандистом идей, связанных с проблемой NO в физиологии, был Гурин [65], а на Украине эта проблема активно разрабатывалась в Институте физиологии НАН Украины, руководимым Костю-ком [66]. Впервые в России было показано, что гемсодержащие белки, находящиеся в дезокси-форме (гемоглобин, миоглобин, цитохромокси-даза и цитохром Р-450), обладают нитритредук-тазной активностью [59, 60-62]. В 90-х гг. ХХ в. впервые был введен термин "цикл оксида азота", сформулирована концепция цикла оксида азота и предложено выделять NO-синтазную и нит-ритредуктазную компоненты цикла NO, которые играют важную роль в поддержании содержания NO в пределах физиологической нормы [57, 62, 144, 145]. Образование NO в организме человека и животных и в нервной системе, в частности, может происходить двумя путями, реакции которых образуют единый метаболический цикл оксида азота [22, 42, 61]. В настоящее время в США и
Европе проведены четыре конференции по нит-ритредуктазным реакциям, а концепция цикла оксида азота широко используется при анализе и обсуждении экспериментальных данных [9, 10, 13, 15, 17, 19, 23, 27 32, 40, 42, 47, 48, 52, 53, 54, 55, 68, 69, 70, 71, 73, 124, 130, 148].
Нервная система содержит эндотелиальную (eNOS), индуцибельную (iNOS) и нейрональную («NOS) синтазы оксида азота. Геномная структура данной изоформы подобна структуре генов в eNOS и «NOS, что подтверждает мнение о происхождении всех изоформ от общего "наследственного" гена [167]. Главная изоформа синтазы присутствующая в нервной системе - нейрональ-ная «NOS. Последняя представлена не только в нейронах, но и в других клетках, например, скелетных миоцитах, где регулирует метаболизм и сократительную функцию. Среди пяти выявленных изоформ («NOSa, «NOSP, «NOSy, «NOSp, and «NOS-2), по-видимому, различающихся локализацией в клетке и ткани, наибольшую активность в нервной системе проявляет изоформа nNOSa, которая отвечает за 95% каталитической активности «NOS головного мозга [110, 160, 164].
С помощью «NOS оксид азота синтезируется в глутаматных нейронах некоторых отделов головного мозга, клетках микроглии и астроцитах, неадренергических нехолинергических нервных волокнах, эндотелиоцитах сосудов [86, 123].
Нейрональная и эндотелиальная изоформы являются конститутивными и поддерживают низкий стационарный уровень NO, который не превышает нескольких микромолей и необходим
Таблица 1*. Сравнительные характеристики N0 синтаз (N05)
Характеристики «N05 i N05 ^N05
Нейроны, эпителиоциты, Макрофаги нейтрофилы, эпи- Эндотелиоциты, кардиомио-
эндотелиоциты, миоциты телиоциты, эпителиоциты, циты, тромбоциты,нейроны
Клеточная экс- скелетных мышц и сосудов, кардиомиоциты, глиальные
прессия нейтрофилы, тромбоциты, /3-клетки поджелудочной железы клетки, миоциты сосудов, эндотелиоциты, нейроны
Гены N057 (12^24.2-12^24.3) N052 (d7q11.2-q12) N055 (7е*35-7#36)
Основные регуляторные Са2+ - зависимый Са2+ - независимый Са2+-зависимый (Са-кальмодулиновый Са2+-зависимый
механизмы (фосфорилирование)
Субклеточная Цитоплазма, эндоплазмати- Фагосомы, пероксисомы, Аппарат Гольджи, мембрана
локализация ческий ретикулум, сарколем- мембрана, ядро клетки, мито- клетки в области малых
ма хондрии инвагинаций, ядро клетки,
Домен связи, №концевой домен РВ2 митохондрии ^концевой участок (01у-2)
обеспечивающий
компартментали-
зацию
* 1
1, с изменениями и дополнениями.
для нейропередачи, поддержания электрической активности нервных клеток [11].
Главная мишень оксида азота-растворимая гуанилатциклаза, содержащая 4 гема (рецепторы для N0), связывание с которыми индуцирует гуанилатциклазу и усиливает синтез циклической ГМФ. Регуляторные и сигнальные функции N0 осуществляются прямым действием на промежуточные мишени - гемовое железо гемопротеинов (гемоглобина, миоглобина, гуанилатциклазы, ци-тохрома Р-450, N0 синтаз (N05) и др.) [39, 123]. N0 взаимодействует также с негемовым железом, входящим в состав железосерных белков и нуклеиновых кислот и свободным железом ^е3+) [49]. Мишенями прямого действия N0 являются Си и Zn, входящие в состав ферментов, и высокоэнергетические свободные радикалы с углеродным центром, липидные, диоксида азота [18].
Прямые эффекты N0 доминируют в организме при физиологических условиях, когда эта молекула синтезируется, преимущественно конститутивными формами N05 в малых количествах.
Благодаря стационарному уровню оксида азота цГМФ в крови через протеинкиназу G вызывает разнообразные биологические эффекты в сердце, гладких мышц артерий, печени, кишечника, легких [30].
Непрямое действие оксида азота опосредуется через его реактивные формы - продукты реакции N0 с О2 или Н2О2 и реализуется при участии индуцибельной /N05. Индуцибельная форма экс-прессируется во многих клетках, в том числе, в макрофагах, эозинофилах, лимфоцитах и гладко-мышечных клетках после иммунологических стимулов и при воспалении, под действием медиаторов этого процесса - цитокинов и эндотоксинов. При участии этой формы образуется большое количество N0, которое составляет сотни микромолей, поддерживается в течение от нескольких часов до нескольких дней, что зависит от длительности стимула [72].
Синтез N0 значительно усиливается под влиянием гормонов, нейромедиаторов, в ответ на действие микроорганизмов, вирусов и других чужеродных агентов [31] (см. табл. 1).
Известны также физиологические эффекты N0, независимые от активации гуанилатциклазы или даже N05, включая посттрансляционную модификацию белков, липидов и других биомолекул [7]. Другими возможными мишенями для N0 являются растворимый аденозиндифосфат (АДФ)-рибозилирующий фермент и факторы транскрипции, через которые N0 может непосредственно влиять на транскрипцию генов и трансляцию иРНК [41, 87, 88].
ВЛИЯНИЕ NO НА ДЕЯТЕЛЬНОСТЬ ОТРДЦА
В сердце человека около 50% нейронов экс-прессируют NOS [5]. Влияние NO характеризуется уменьшением частоты сердечных сокращений и сократимости отдельных миоцитов [50]; NO участвует в аутогенной релаксации миоцитов и способствует их элиминации путем апоптоза [116]. В то же время, NO способен оказывать ци-тотоксическое влияние на сердечно-сосудистую систему [13]. Эти и другие вопросы обстоятельно освещены в обзоре Реутова и др. [60]. Является ли NO одним из вторичных мессенджеров-регулято-ров сократительной активности сердца, или его роль можно сопоставить с ролью ацетилхолина и норадреналина? Первый ответ на этот вопрос дали эксперименты последнего десятилетия.
Морфологическим основанием взаимодействия NO с вегетативной нервной системой является солокализация NO и ацетилхолина в нейронах сердца и синтазы eNOS c рецепторами ВНС в ка-веолах. Кавеолы кардиомиоцитов содержат муска-риновые М2-холин-, Р-адренергические (Р1 и Р2) и Л-аденозиновые рецепторы. Стимуляция этих рецепторов либо непосредственно активирует eNOS или, наоборот, NO модулирует сигнальный каскад рецепторов ВНС; совместная локализация eNOS с G-протеинзависимыми рецепторами обеспечивает взаимодействие NO c ними [8].
Взаимодействие NO c холинорецепторами.
NO способен тонко регулировать активность холинергической системы в сердце [28]. Нейро-нальная NOS1 опосредует отрицательное хроно-тропное влияние холинергической системы на сердце при физиологических условиях и влияние NO на L-тип Са-каналов в пейсмекерных кар-диомиоцитах. Han et al. (1995) показали, что в пейсмейкерных клетках NOS3 взаимодействует с активированными М-холинорецепторами, что, в свою очередь, вызывает повышение синтеза NO [115]. Агонист М-холинорецепторов карбахолин способствует транслокации М2-рецепторов в обогащенные кавеолином-3 миоциты желудочка взрослой крысы. Мускариновые М2-холиноре-цепторы опосредуют разрушение кавеолин-eNOS гетерокомплекса. Доказано, что сопряжение стимуляции М2-рецепторов с активацией eNOS требует присутствия последней в кавеоле и усиливает хронотропное влияние при активации рецепторов [102]. Т.е. локализация синтазы NOS3 совместно с холинорецепторами в кавеолах плазмолеммы клеток сердца облегчает влияние фермента на ре-гуляторные пути с участием холинорецепторов.
NO регулирует активность адренергической системы в сердце; синтаза NO53 тормозит положительный хронотропный эффект адренергической стимуляции деятельности сердца [76]. Синтаза оксида азота NO53 участвует в нейрогу-моральном контроле сократимости миокарда. Оксид азота, как известно, тормозит сократительную функцию сердца, в том числе, при ишемической болезни сердца. Синтаза оксида азота NO53, расположенная на внешней мембране кардиомиоци-та, оказывает воздействие на расположенные там же Р-адренорецепторы [107]. Неселективная блокада синтазы оксида азота NO51 усиливает сократительную функцию миоцитов желудочка сердца крысы в ответ на введение агониста Р-адрено-рецепторов изопротеренола, не влияя на базаль-ную сократимость. Положительный инотропный эффект Р-адренорецепторов связан с
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.