УСПЕХИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ НАУК, 2009, том 40, № 2, с. 12-25
УДК 612.017:615.214.2
ц-ОПИОИДЕРГИЧЕСКАЯ ИММУНОМОДУЛЯЦИЯ: НЕЙРОХИМИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ
© 2009 г. М. Ä. Чейдо, Г. В. Идова
Государственное учреждение научно-исследовательский институт физиологии СО РАМН, Новосибирск
В настоящем обзоре обобщены собственные и литературные данные о влиянии на иммунный статус селективных агонистов мю-опиоидных рецепторов (ц-ОР), различающихся по происхождению, структурным и функциональным свойствам, - бета-эндорфина (ß-эндорфина), морфина, DAGO. Обсуждаются нейрохимические механизмы взаимодействия между ц-опиоидергической и нейромеди-аторными системами. Отдельно рассматривается вклад дофаминергической (ДАергической) системы в ц-опиоид-индуцированные изменения иммунологической реактивности.
Ключевые слова: нейроиммуномодуляция, ц-опиоидергическая система, ц-агонисты, нейромедиа-торные системы, дофаминергический механизм, иммунологическая реактивность.
На современном этапе развития сравнительно нового научного направления психонейроимму-нологии большое значение придается высокоспецифичному опиоидному контролю иммунной функции. В этом отношении заслуживает внимания ц-опиоидергическая система, значимость которой показана в развитии опийной [148] и алкогольной зависимости [61, 109], депрессии [50, 51], тревожности [93] и других форм патологий ЦНС (болезнь Паркинсона, Альцгеймера) [106, 136], сопровождающихся глубоким нарушением иммунного гомеостаза [1, 17, 18, 26, 45]. Выявлены определенные закономерности, свидетельствующие о сопряженности иммунного реагирования и состояния ц-ОР, изменяющих свою функциональную активность при воздействии как эндогенных, так и более селективных синтетических лигандов. Несомненно, что первым шагом в раскрытии конкретных процессов, лежащих в основе формирования иммунного ответа под влиянием ц-опиоидов, были исследования, проведенные в системе ин витро. Не вдаваясь в детальный анализ многочисленных данных, отметим, что в этих условиях установлено далеко неоднозначное действие на различные иммунные показатели широко используемых селективных ц-агонистов пептидной (ß-эндорфин, DAGO) и непептидной (морфин) природы. Так, их дозозависимые эффекты распространяются на продукцию lgM- и /gG-анти-тел (/gM-, /gG-АТ) к корпускулярным и растворимым антигенам [12, 114, 125, 143], митоген-инду-цированную пролиферацию и соотношение регу-ляторных Г-лимфоцитов (Г-хедперы 1-го (Th1) и 2-го типов (Th2) [2, 5, 27, 38, 63, 92], активность естественных киллеров (ЕК) [16], количество, функцию и апоптоз макрофагов [21, 137, 138,
141], продукцию цитокинов [4, 129, 147], жизнеспособность лимфоцитов [101].
Как известно, результаты, полученные в условиях ин витро, нуждаются в осторожной оценке, поскольку они отражают лишь регистрируемые изменения иммунных параметров вне зависимости от влияния регуляторных систем. Принципиальным этапом дальнейших исследований было раскрытие центральных механизмов, лежащих в основе ц-опиоидергической иммуномодуляции. По мере накопления новых сведений становилась все более очевидной в этом процессе определяющая роль многокомпонентного нейротрансмиттер-ного механизма с включением и взаимодействием различных нейромедиаторных/нейромодулятор-ных систем. Так, в нейрохимическое обеспечение иммуномодуляции [9, 34, 57, 119, 145], в том числе ц-опиоидами [55, 132], показан важный вклад дофаминергической (ДА) системы мозга, значимость центральных механизмов которой (зачастую с вовлечением ц-ОР) показана в развитии некоторых дегенеративных заболеваний и психических расстройств [17, 18, 60, 106, 136].
Принимая во внимание вышеизложенное, в настоящем обзоре основное внимание уделяется анализу нейрохимических механизмов, лежащих в основе иммунологических изменений, вызванных активацией ц-опиоидергической системы. Отдельная глава посвящается участию в этом процессе ДАергической системы (подкорковые структуры мозга, рецепторный аппарат) - проблеме, близкой к исследованиям авторов.
В работе в краткой форме представлена характеристика наиболее изученных к настоящему времени ц-ОР и показана иммуномодулирующая
роль их селективных агонистов (морфин, ß-эн-дорфин, DAGO).
m-ОПИОИДНЫЕ РЕЦЕПТОРЫ
ц-ОР широко распространены в ЦНС и на периферии, в том числе на клетках иммунной системы [37, 135]. В частности, радиорецепторные и иммуногистохимические исследования выявили сравнительно высокую плотность ц-ОР в стриа-туме, прилежащем ядре, миндалине, таламусе, гиппокампе и, в меньшей степени, гипоталамусе крыс [52, 59, 105]. Важным обстоятельством является факт, что многие из названных структур мозга принимают участие в нейроиммуномодуля-ции [9, 15, 17, 53, 57, 80], включая контроль иммунного ответа ц-агонистами (морфин, DAGO) [55, 132].
Структура ц-ОР исследована детально, что позволяет лучше понимать их роль в регуляции иммунных и других важнейших физиологических процессов (ноцицепция, анальгезия, память, обучение, дыхание, секреция нейрогормонов и т.д.). Кроме того, с ц-ОР связано развитие привыкания к наркотическим веществам и наркомании.
Многообразие функций ц-опиоидергической системы обусловлено гетерогенностью ц-ОР, которая определяется различным связыванием с морфином, а также характеристиками биохимических процессов, запускаемых лиганд-рецептор-ным взаимодействием. Не вызывает сомнения подразделение ц-ОР на ц1- и ц2-подтипы [71]. Менее изучены ц3-рецепторы, которые обнаружены у людей в различных тканях на иммуноцитах и моноцитах [44]. В литературе встречается указание на существование ц4-подтипа. Вместе с тем некоторые исследователи не исключают наличие одной популяции ц-ОР, но ассоциированной с различными G-белками.
ц-ОПИОИДЕРГИЧЕСКАЯ ИММУНОМОДУЛЯЦИЯ
Морфин. Изучение биохимических основ действия алкалоида, а также сходных с ним соединений привело к открытию в начале 70-х годов XX в. нового, ц-опиоидного класса рецепторов, который обозначен в соответствии с высоким сродством к морфину и аффинитет которого в 50 раз ниже по отношению к 5-ОР (дельта-ОР), а самый минимальный - к-ОР (каппа-ОР) [88]. С участием гетерогенных ц-ОР связано проявление наркотических эффектов морфина и ряда его производных в сложной системе внутреннего подкрепления [148].
Показана дозозависимая способность морфина при длительном или остром системном введении животным снижать плотность и/или аффинность ц-ОР в ряде структур (стриатум, фронталь-
ная кора, гипоталамус) крыс [25, 130] или в целом мозге мышей [139]. Хотя в некоторых исследованиях этот эффект не наблюдается.
Предполагается, что эффекты морфина на иммунный статус обусловлены главным образом (если не исключительно) центральными ц-ОР [82, 103, 108] и зависят от используемой дозы, специфичности алкалоида и отменяются "оптимальным" антагонистом опиатов налтрексоном [102]. При всем разнообразии данных существует множество экспериментальных доказательств о том, что морфин вне зависимости от способа (системное или центральное) введения, фактически является супрессором как клеточного, так и гуморального иммунитета.
Установлена выраженность дозозависимых эффектов морфина на активность В-клеток в процессе антителообразования у человека и разных видов и линий животных. Например, у мышей максимальное угнетение продукции AT отмечается после хронического применения опиои-да в диапазоне доз от 0.5 до 2 мг/кг в день [126]. Интересно, что у крыс морфин-индуцированная иммуносупрессия зависит не только от дозы, но и от линии животных. В частности, для линии Спрег-Доули характерно наиболее значительное подавление антителогенеза при системном введении морфина в дозах 3 и 10 мг/кг, в то время как другие дозы (1.5, 5 и 15 мг/кг) не оказывали влияния. У другой линии животных Фишер 344 снижение количества IgG-AT происходило в дозе 5 мг/кг, а дозы 10 и 15 мг/кг были неэффективны [98]. Позднее авторы установили, что введение морфина (10 мг/кг) после иммунизации крыс вызывает угнетение продукции только IgG2a-AT, в образовании которых ключевую роль играют Th1. В то же время для обеспечения развития IgM-реак-ции необходимо усиление Th2 активности [99].
Супрессирующее влияние морфина независимо от способа и режима его введения людям и животным обнаружено на реакции ГЗТ и "трансплантат против хозяина" [42, 112], цитотоксиче-скую активность [47, 72, 103, 132, 154], митоген-индуцированную пролиферацию лимфоцитов периферической крови и селезенки [84, 100, 102, 103, 108], функцию и апоптоз макрофагов, продукцию цитокинов [64, 102, 103, 129, 151].
Наряду с повреждением функциональной активности большинства клеток иммунной системы ин витро морфин может оказывать стимулирующее действие ин виво, например на апоптоз макрофагов [138] и уровень циркулирующих ИЛ-4, ИЛ-6 [84, 128]. У приматов после ежедневного введения морфина в дозе 3.2 мг/кг наблюдается усиление поликлональной секреции IgM- и IgG-иммуно-глобулинов и изменение соотношения клеточных популяций CD4+ и CD8+ [46].
Обзор данных литературы свидетельствуует о сложных путях реализации опиоидных эффектов на иммунитет. Не совсем ясен и точный механизм действия экзогенно введенного морфина. Имеются основания полагать, что в целом хроническое (в некоторых случаях острое) иммуносупрессиру-ющее влияние морфина обусловлено включением эндокринной (гипоталамус-гипофиз-кора надпочечников) оси с усиленной продукцией глюко-кортикоидов [41, 108, 150]. Хотя, как показано, не всегда повышение их концентрации может коррелировать, например, с угнетением продукции AT [98]. При остром воздействии морфина на иммунное реагирование потенциальным механизмом является активация эфферентных симпатических путей с сопутствующим выделением ка-техоламинов [68, 77].
Примечательно, что выраженность центральных эффектов морфина сопряжена с определенными структурами мозга, которые участвуют и в процессе нейроиммуномодуляции. Так, микроинъекции морфина в передний гипоталамус [82] или прилежащее ядро (область шелл) [132] приводят к глубокому дозозависимому подавлению пролиферации Т- и В-лимфоцитов к митогенам, угнетению активности ЕК и продукции цитоки-нов, что сопровождается повышением уровня
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.