УСПЕХИ СОВРЕМЕННОЙ БИОЛОГИИ, 2004, том 124, № 5, с. 489-500
УДК 615.015.6:615.357
ОПИОИДЕРГИЧЕСКАЯ СИСТЕМА КАК ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ МИШЕНЬ НАРКОТИКОВ ТИПА МОРФИНА И ЕЕ МОДУЛЯЦИЯ ПОЛОВЫМИ ГОРМОНАМИ
© 2004 г. М. А. Филоненко, О. В. Дичаковская
Институт фармакологии и токсикологии АМН Украины, Киев
Дан анализ нейрохимических механизмов опиоидной зависимости и роли половых гормонов в этом процессе. Существуют доказательства ведущей роли опиоидергической системы в формировании наркотической зависимости. Обсуждается значение изменений содержания опиоидных нейропепти-дов и характеристик специфических рецепторов под влиянием длительного введения морфина и других наркотиков этой группы. Представлены данные о воздействии половых гормонов на опиоид-ергическую систему, что может оказаться важным для успешного лечения наркомании.
Наркомания представляет собой серьезную медицинскую и социальную проблему ввиду продолжающегося увеличения количества больных и их противоправного поведения. Если, по данным Министерства здравоохранения Украины, в 1990 г. на диспансерном наркологическом учете состояло 22 тыс. человек (43 на 100 тыс. населения), то к началу 2000 г. - почти 70 тыс. человек (139 на 100 тыс. населения), большей частью злоупотребляющих опиатами [21]. В Российской Федерации наблюдается такой же значительный рост наркомании, который некоторыми авторами рассматривается как наркоэпидемия [4]. В частности, к началу 2000 г. число наркоманов в расчете на 100 тыс. населения в Тюменской области составило 335, в Кемеровской области - 377, в Томской - 441 человек [4].
В свете современных взглядов на патогенез наркомании наркотическую зависимость можно представить как "...сложную, многоуровневую, иерархически построенную функциональную доминантную патологическую систему с выраженными нарушениями на отдельных ее уровнях -метаболическом, нейрофизиологическом, психофизиологическом, психическом (включая личностные изменения) и социально-психологическом" [24]. Ключевая роль в этой патологической системе принадлежит доминирующей мотивации -влечению к наркотику. Как указывает Крыжа-новский, в условиях патологии структуры мозга, деятельность которых связана с физиологическими мотивациями (в первую очередь гипоталамус), ".становятся гиперактивными и выходят из-под контроля, нормальные потребности перерастают в усиленное, патологическое влечение" [17]. Наркомания по своей сути - это патологическое влечение к положительным эмоциям, неконтролируемая потребность стимулировать зоны положительного подкрепления, "награды" (различные
отделы таламуса, ядра хвостатого тела, медиальный пучок переднего мозга, вентральная тегмен-тарная область, черная субстанция, бледный шар, средняя часть гипоталамуса) с тем, чтобы получить положительные эмоции или уменьшить отрицательные [3].
Не вызывает сомнения, что в основе организации и регуляции эмоций и влечений, в том числе и патологических, лежат нейрохимические процессы. Доказано, что наркотическая зависимость, в частности, патологическое влечение к наркотику (в эксперименте - реакция самостимуляции, внутривенное, внутримозговое или пероральное самовведение наркотика), а также абстинентный синдром зависят от состояния дофаминергической, адренер-гической, серотонинергической, ГАМК-ергичес-кой систем [6-8, 16]. Однако, безусловно, ведущей нейротрансмиттерной системой является опиоидергическая, поскольку, во-первых, фармакологические эффекты морфина и других соединений опосредованы взаимодействием со специфическим опиатными рецепторами [49], во-вторых, эндогенная опиоидная система вовлечена в процесс награды и подкрепления [53]. Рассмотрим, каким именно образом изменения в опиоидергической системе могут обусловливать формирование наркотической зависимости.
ОПИОИДЕРГИЧЕСКАЯ СИСТЕМА КАК МИШЕИЬ ДЕЙСТВИЯ НАРКОТИКОВ ОПИЙНОЙ ГРУППЫ
Морфин, как и другие наркотики этой группы, обладает широким фармакологическим спектром действия благодаря наличию специфических опиатных рецепторов, локализованных не только в центральной нервной системе, но и на мембранах клеток желудка, кишечника, поджелудочной железы, печени, семявыносящего протока,
тканей глаза, селезенки, плаценты, легких, почек, миокарда, кровеносных сосудов [78]. В настоящее время в организме позвоночных открыты три типа опиатных рецепторов: мю-, дельта- и каппа-опиатные [49]. Для более глубокого понимания роли опиоидергической системы в патогенезе наркомании рассмотрим, какие функции выполняют в организме опиатные рецепторы.
Взаимодействие специфических лигандов (морфина, суфентанила) с мю-опиатными рецепторами вызывает выраженный анальгетический эффект, что свидетельствует о вовлечении мю-опиатных рецепторов как центральных, так и периферических в контроль ноцицепции при механическом, термическом или химическом раздражении [40, 111]. Кроме болевого восприятия, мю-опиатные рецепторы участвуют в регуляции дыхания (угнетая чувствительность дыхательного центра к оксиду углерода [37]), работы желудочно-кишечного тракта (угнетая желчевыделение, секрецию пищеварительных соков поджелудочной железой, замедляя транзит кишечного содержимого [20]), сердечно-сосудистой [100] (в том числе контролируя мозговое кровообращение - [32]), эндокринной и иммунной систем [49]. Длительное введение агони-стов этих рецепторов вызывает развитие толерантности, а также формирование физической и психической зависимости.
Эндогенным лигандом этих рецепторов считают бета-эндорфин [49]. Этот нейропептид является продуктом процессинга (созревания) про-опиомеланокортина - предшественника еще нескольких нейропептидов (кортикотропина, бета-липотропина и меланотропина [92].
Активация дельта-опиатных рецепторов сопровождается анальгезией, эйфорией, активацией локомоторной активности и угнетением дыхания [49]. Эндогенными лигандами этого типа рецепторов являются энкефалины - пентапептиды, различающиеся аминокислотным остатком С-кон-ца (мет- и лей-энкефалины). Эти нейропептиды, как и бета-эндорфин, являются частью более крупных протеинов-предшественников. У млекопитающих таким предшественником энкефалинов является проэнкефалин A (препроэнкефалин), который содержит четыре последовательности мет-энкефа-лина, один лей-энкефалин, один мет-энкефалин-Arg6-Phe7 и один мет-энкефалин-А^6-01у7-Ьеи8 [95].
Взаимодействие лигандов (бремазоцина, кето-циклазоцина) с каппа-опиатными рецепторами вызывает угнетение флексорных рефлексов и се-дативный эффект [83]. Кроме того, введение аго-нистов каппа-рецепторов сопровождается увеличением уринации, что обусловлено угнетением высвобождения антидиуретического гормона из гипофиза [76]. Предполагают, что этот тип рецепторов вовлечен в терморегуляцию [62].
Эндогенными лигандами каппа-опиатных рецепторов считают динорфины [49]. Предшественником динорфинов является продинорфин (или проэнкефалин В) - в результате процессинга этого пептида образуются динорфины А и В, альфа-и бета-неоэндорфины [66].
В связи с открытием опиатных рецепторов и их эндогенных лигандов стало ясно, что развитие наркотической зависимости от морфина и других наркотических анальгетиков обусловлено прежде всего влиянием наркотиков на эндогенную опиоидергическую систему. Принимая во внимание, что фармакологическое действие наркотиков опийной группы опосредовано их взаимодействием с опиатными рецепторами, логично предположить наличие отрицательных изменений в их аффинитете и/или количестве (так называемая даун-регуляция) при хроническом введении агонистов. Однако литературные данные по этому вопросу весьма противоречивы и не позволяют прийти к однозначному выводу [7]. Согласно данным Панченко, 2-месячное введение морфина в общей дозе 1.3-1.5 г не приводит к изменению содержания мю-опиатных рецепторов в гиппо-кампе и среднем мозге, но повышает сродство к лиганду [22]. Подкожная имплантация капсул с морфином (4 капсулы по 75 мг за 6 дней) вызывает уменьшение плотности мест связывания [3Н]налоксона нейронами головного мозга крыс без изменения их аффинитета [101]. Вальдман и соавт. не выявили изменений в количестве и аффинных свойствах опиатных рецепторов при 8-дневном введении морфина в возрастающей дозе от 10 до 80 мг/кг [6], что согласуется с данными Бейлей и соавт. [30]. Зайцев и соавт. показали, что развитие толерантности к морфину и зависимости от него сопровождается изменениями параметров связывания (увеличение сродства в 3.5 раза) дельта-рецепторов головного мозга крыс и мышей, тогда как аффинитет мю-опиат-ных рецепторов остается без изменений [11, 12]. Авторы считают, что "...необходимым условием формирования физической зависимости является относительная стабильность (медленная инактивация при продолжительном действии наркотика) рецепторной системы, через которую реализуется эффект наркотика. Поскольку мю-опиоидные рецепторы являются наиболее специфичной мишенью действия морфина и именно эти рецепторы играют одну из центральных ролей при формировании физической зависимости от морфина, отсутствие даун-регуляции мю-опиоидных центров и длительной десенситизации на фоне продолжающегося введения морфина в организм должны привести к резкому изменению внутриклеточного метаболизма с формированием зависимости от морфина" [11]. Исследователи предполагают, что наблюдаемые изменения в сродстве дельта-опиатных рецепторов могут быть
обусловлены взаимосвязью между мю- и дельта-рецепторами. Это предположение нашло экспериментальное подтверждение в работе Шоффел-меера и соавт., которые доказали существование мю/дельта-рецепторного комплекса на мембранах стриатума головного мозга крыс [104]. На основании результатов радиолигандного связывания Ротман и соавт. выдвинули гипотезу о наличии двух различных состояний дельта-опиатных рецепторов: в комплексе с мю-рецепторами или независимо от них [103].
Активация дельта-рецепторов ускоряет развитие толерантности и физической зависимости к морфину. Совместное введение морфина и антагониста дельта2-опиатных рецепторов налтрин-дол-5'-изотиоцианата (5'-NTII) сопровождается замедлением формирования толерантности и зависимости у мышей, тогда как специфический антагонист
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.