научная статья по теме ОПИОИДНЫЕ ПЕПТИДЫ, ПОЛУЧАЕМЫЕ С ПИЩЕЙ, И ИХ ВЛИЯНИЕ НА НЕРВНУЮ СИСТЕМУ Биология

Текст научной статьи на тему «ОПИОИДНЫЕ ПЕПТИДЫ, ПОЛУЧАЕМЫЕ С ПИЩЕЙ, И ИХ ВЛИЯНИЕ НА НЕРВНУЮ СИСТЕМУ»

УСПЕХИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ НАУК, 2015, том 46, № 1, с. 22-46

УДК 577.112.6, 612.8, 57.084.1

опиоидные пептиды, получаемые с пищей,

И ИХ ВЛИЯНИЕ НА НЕРВНУю СИСТЕМУ © 2015 г. Е. А. Чеснокова, Н. ю. Сарычева, В. А. Дубынин, А. А. Каменский

Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова, биологический факультет

В обзоре проведен анализ имеющихся в настоящее время литературных данных по проблеме эк-зорфинов - коротких опиоидоподобных пептидов, образующихся в кишечнике при переваривании различных пищевых продуктов. Рассмотрены многочисленные сообщения о физиологическом действии этих пептидов на организм животных и человека; в центре внимания авторов находятся нейротропные эффекты экзорфинов. Представлены, с одной стороны, клинические данные и результаты медицинских экспериментов с добровольцами, с другой стороны - результаты опытов на животных, относящихся к разным таксономическим группам. Особое внимание уделено влиянию экзорфинов на развитие детей раннего возраста.

Ключевые слова: опиоидная медиаторная система, экзорфины, фармакологические эксперименты на животных, аутизм, шизофрения, влияние алиментарных факторов на развитие ЦНС.

Регуляторные пептиды, впервые обнаруженные во второй половине XX в., очень активно изучаются как физиологами, так и фармакологами, поскольку область биологической активности пептидов чрезвычайно широка. Они являются одним из главных звеньев, объединяющих три главные регуляторные системы организма - нервную, эндокринную и иммунную - в единое целое [21]. В настоящее время у разных видов животных и у человека охарактеризовано уже более 9000 физиологически активных пептидов [20]. Это короткие цепочки аминокислот (2-70 остатков), выполняющие функцию сигнальных молекул (информонов) [25]. Большинство таких пептидов нельзя с уверенностью относить ни к нейроме-диаторам, ни к гормонам, поскольку они синтезируются как нейронами (передавая сигнал на уровне синапса), так и клетками периферических тканей (передавая сигнал на более далекие расстояния подобно гормонам). Часто регуляторные пептиды соседствуют в синаптических окончаниях с «классическими» медиаторами непептидной природы и способны изменять их действие на постсинаптические рецепторы. Для регулятор-ных пептидов характерно воздействие сразу на многие системы организма (полимодальность) [10]. В связи с этим результаты экспериментов с системным введением пептидов животным зачастую не однозначны, а зависят, например, от температуры и других условий [2]. Несмотря на способность пептидов действовать удаленно от

места выброса, при попадании в кровь они разрушаются ферментами значительно быстрее "классических" гормонов, что затрудняет, например, создание пептидных лекарственных средств [21]. Интересным и характерным свойством пептидов является существование сильно отставленных во времени эффектов (наблюдаемых спустя дни и недели после полной деградации молекулы), объясняемых запуском сложных каскадных процессов в клетках-мишенях [1]. Способность подавляющего большинства соединений данного типа действовать на выброс других пептидов из нервных окончаний формирует непрерывную, разветвленную, взаимосопряженную систему регуляции биологических функций. Каждый из пептидов обладает уникальным сочетанием эффектов, но, с другой стороны, некоторые эффекты разных веществ пересекаются. Все это позволяет говорить об эффективном функциональном континууме регуляторных пептидов [2, 20].

Некоторые пептиды, обладающие сигнальным действием, не секретируются клетками организма, а поступают извне с пищей. Многие из этих соединений ежедневно образуются в кишечнике каждого человека при переваривании белков. В ряде случаев экзогенные пептиды могут проявлять нейротропные свойства и изменять поведение, причем их эффекты зачастую негативны. Основная цель представленного обзора - анализ нейротропных эффектов некоторых пептидов пищевого происхождения, демонстрирующих

опиоидоподобные свойства (экзорфинов). Исходя ] из этого, в первой части обзора охарактеризована ] опиоидная система в целом и различные группы ] опиоидных пептидов с особенным вниманием к экзорфинам. Вторая часть обзора посвящена ] описанию влияния экзорфинов животного и ра- ; стительного происхождения на деятельность нервной системы. Представлены как клинические данные, так и результаты фармакологических экспериментов с лабораторными животными.

1. КРАТКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА |

ОПИОИДНОЙ МЕДИАТОРНОЙ СИСТЕМЫ

г» (

Опиоидные пептиды в настоящее время считаются наиболее изученной группой сигнальных веществ пептидной природы. Их название происходит от опиума - известного не менее шести тысяч лет наркотического препарата, получаемого из мака Papaver somniferum. Опиум вызывает обезболивание, успокоение и засыпание, а также эйфорическое состояние и ряд вегетативных

„ ]

реакций - например, нарушения перистальтики кишечника и депрессию дыхания. Основной дей- 1 ствующий компонент опиума - алкалоид, названный морфином, был выделен в 1804 г. Сертюрне- 1 ром [151].

]

1.1. Опиоидные рецепторы, <

их типы и механизмы действия ]

}

В 1970-е гг. были найдены специфические мишени морфина в организме - опиоидные (опи-атные) рецепторы. Три выделяемых в настоящее время основных типа опиоидных мест связывания называются ц-, 5- и к-рецепторами. Все три типа опиоидных рецепторов относятся к семи-доменным рецепторам, связанным с G-белками, 1 и гомологичны друг другу. В некоторых классификациях рецептор ноцицептина ORLy также при- ] числяют к группе опиоидных рецепторов в связи со структурным сходством, но большинство исследователей рассматривают его отдельно, по- < скольку он не связывает опиоидные лиганды [44]. Ранее указывалось также на существование i е- и о-опиоидных рецепторов. Однако наличие ] самостоятельного гена е-рецепторов не подтверждено, что позволяет считать их модификацией ц-, 5- или к-рецепторов (сопряженных с особой ] разновидностью G-белков) [50]. В то же время ] о-рецепторы были позднее выделены в отдельное семейство (кроме опиоидных препаратов они могут связывать и многие другие лиганды) [177]. < Большинство опиоидных лигандов способно ] связываться со всеми тремя типами рецепторов,

но с разной аффинностью. Опиоидные рецепторы присутствуют не только в головном и спинном мозге. Они обнаруживаются на нейронах периферической нервной системы, на клетках гладкой мускулатуры внутренних органов [119], а также на поверхности иммунных клеток [108, 154]. Более подробно анатомическое распределение опиоидных рецепторов рассмотрено ниже; все их типы являются потенциальными мишенями не только для болеутоляющих препаратов, но и для антидепрессантов, анксиолитиков и лекарств, снимающих наркотическую зависимость. Основная функция опиоидных рецепторов связана с пресинаптическим торможением передачи сигнала в различных нейромедиаторных системах. При активации эти рецепторы ингибируют выброс медиаторов разных классов: глутамата и ГАМК [49], моноаминов [75, 148, 167, 185], аце-тилхолина [42], вещества Р [89]. Сигнал опиоид-ных рецепторов передается в клетку с помощью G- и Go-белков; каскад внутриклеточной передачи сигнала включает ингибирование аденилат-циклазы, открытие калиевых каналов и закрытие кальциевых каналов на мембране клетки, что вызывает гиперполяризацию мембраны и снижение возбудимости нейрона [32, 119, 170]. Действие опиоидных препаратов на гладкую мускулатуру несколько сложнее. Прямое влияние этих препаратов на гладкомышечные клетки, как правило, оказывается констрикторным, причем вторичным мессенджером служит инозитолтрифосфат [119]. Этот эффект противоположен расслабляющему действию опиоидных агонистов на гладкую мускулатуру в изолированных органах, опосредованному нейронами [164], а в случае сосудов -эндотелием [80].

1.1.1. Мю-рецепторы. Наиболее многочисленны и являются главной мишенью для связывания морфина и его аналогов ц-рецепторы; они обнаруживаются в различных отделах центральной нервной системы, но больше всего их в стволе мозга и медиальном таламусе [170]. Высокое содержание ц-рецепторов найдено в стриатуме, бледном шаре, уздечке, таламусе, фронтальных и цингулярных областях коры; меньше рецепторов этого типа в миндалине, гиппокампе, мамил-лярных телах, моторной и первичной сенсорной коре, центральном сером веществе среднего мозга, голубом пятне [8]. Активация ц-рецепторов, во-первых, приводит к обезболиванию (они ответственны за анальгетическое действие морфина на супраспинальном уровне); во-вторых, вызывает подкрепляющий эффект, способствующий развитию опиоидной зависимости. При активации центральных ц-рецепторов в дыхательном центре

наблюдается депрессия дыхания [93]. При активации периферических ц-рецепторов в различных органах отмечаются многочисленные вегетативные реакции, связанные с ингибированием периодических сокращений гладкой мускулатуры и/или выбросом гистамина из тучных клеток: подавление перистальтики кишечника, расширение сосудов, расширение бронхов, спазмы желчных протоков, спазмы мочевыводящих путей и др. [26, 70].

1.1.2. Каппа-рецепторы. В лимбической системе, в некоторых областях промежуточного мозга, в мозговом стволе и в спинном мозге обнаруживаются к-рецепторы [170]. Они являются доминирующим типом опиоидных рецепторов в коре больших полушарий [8]. Активация к-рецепторов вызывает анальгезию (к-рецепторы отвечают за обезболивание преимущественно на спинальном уровне) и такие же вегетативные реакции, как и активация ц-рецепторов: депрессия дыхания, ингибирование перистальтики кишечника. Однако основная функция к-рецепторов связана с системой положительного подкрепления и состоит в подавлении выброса дофамина в прилежащем ядре. Это означает, что агонисты к-рецепторов не только не вызывают подкрепления, но и запускают прямо противоположные эффекты: аверсию (отвращение, выработку реакции избегания), развитие "синдрома отмены", анге-донию, повышение тревожности [121]. В экспериментах с выработкой инструментального рефлекса и самовведением опиоидных препаратов, мыши, охотно инъецировавшие себе агонисты ц- и 5-рецепторов, отказывались как от системного, так и от локально

Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.

Показать целиком

Пoхожие научные работыпо теме «Биология»