УДК 578.828.6
ОСОБЕННОСТИ АБЗИМОВ ИЗ КРОВИ И МОЛОКА ЗДОРОВЫХ ДОНОРОВ И ПАЦИЕНТОВ С АУТОИММУННЫМИ И ВИРУСНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ
Обзор
© 2009 г. Г.А. Невинский*, В.Н. Бунева
Институт химической и фундаментальной медицины СО РАН, 630090 Новосибирск, просп. М.А. Лаврентьева, 8; факс: (383)333-3677, электронная почта: nevinsky@niboch.nsc.ru
Поступила в редакцию 22.10.08 После доработки 22.01.09
Обнаружение каталитической активности антител (АТ) является самым ранним признаком развития ряда аутоиммунных заболеваний (АИЗ). На ранних стадиях АИЗ набор моноклональных абзимов с различными свойствами в составе поликлональных АТ относительно небольшой, но резко увеличивается при их развитии. Обнаружена каталитическая гетерогенность абзимов с ДНКазной, РНКазной, АТРазной, оксидоре-дуктазной активностями, а также АТ, фосфорилирующих белки, липиды и полисахариды. Рассмотрены новые данные, характеризующие каталитическую гетерогенность абзимов и возможные причины этого явления. Обсуждается возможная роль абзимов и их исключительного многообразия в патогенезе различных АИЗ.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: природные абзимы, здоровые доноры, аутоиммунные заболевания.
Антитела (АТ) против стабильных аналогов переходных состояний, а также природные иммуноглобулины (Ig) с каталитическими активностями названы абзимами и достаточно подробно описаны в литературе (для обзора см. [1—9]). IgG, гидролизующие вазоактивный ней-ропептид (VIP), выделенные из крови больных бронхиальной астмой, были первым примером природных абзимов [10]. Затем в крови больных системной красной волчанкой (СКВ) были обнаружены IgG с ДНКазной [11] и РНКазной активностями [12—14]. К настоящему времени описаны антитела IgG и/или IgA, IgM, гидролизующие ДНК, РНК [11—21] и полисахариды [22—27], выделенные из крови пациентов с различными аутоиммунными заболеваниями (АИЗ):
Принятые сокращения: АТ — антитела, АИ — аутоиммунный, АИЗ — аутоиммунные заболевания, АИТ — аутоиммунный тиреоидит, ВИЧ — вирус иммунодефицита человека, СКВ — системная красная волчанка, РС — рассеянный склероз, СККМ — стволовые клетки костного мозга, ^ — иммуноглобулины, р^в — поликлональные ^в, У1Р — вазоактивный нейропептид, ОБМ — основной белок миелина, ЧСА — человеческий сывороточный альбумин, СПИД — синдром приобретенного иммунодефицита. * Адресат для корреспонденции и запросов оттисков.
СКВ [11—14, 18], аутоиммунным тиреоидитом (АИТ) [15], полиартритом [15], рассеянным склерозом (РС) [16], сахарным диабетом [21], лимфопролиферативными заболеваниями [18], а также вирусным гепатитом [17], СПИДом [19, 20] и рядом заболеваний, связанных с бактериальными инфекциями [22]. Средние значения относительных активностей ДНК-гидролизую-щих абзимов из крови различных больных возрастают (в расчете на 1 мг суммарных поликлональных электрофоретически гомогенных препаратов АТ) в следующем ряду: сахарный диабет < бактериальные инфекции < вирусный гепатит < полиартрит < АИТ < СПИД < РС < СКВ.
Описаны абзимы, гидролизующие аутоанти-генные белки — тиреоглобулин (АИТ и ревматоидный артрит) [28, 29], протромбин (множественная миелома) [30], белковый фактор VIII (гемофилия) [31] и основной белок миелина (рассеянный склероз; антитела ^в, ^М и ^А) [32—34], а также казеин и сывороточный альбумин (ВИЧ-инфекция) [35]. На примере ВИЧ-инфицированных больных было показано, что в случае вирусных инфекций с последующим развитием АИ-реакций происходит наработка АТ против белков вируса, которые также обладают
каталитической активностью. Эти абзимы специфически гидролизовали только обратную транскриптазу [35] и интегразу ВИЧ [36].
Согласно сложившимся представлениям наличие в крови абзимов является четким признаком протекания в организме человека АИ-про-цессов ([5—9] и ссылки в них). Долгое время из-за отсутствия явной иммунизации существование природных абзимов у доноров без каких-либо патологий иммунного статуса считалось невозможным. АТ из крови здоровых доноров и пациентов с гриппом, пневмонией, туберкулезом, тонзиллитом, язвой 12-перстной кишки и некоторыми онкологическими заболеваниями (рак матки, молочной железы, кишечника), протекающими без существенных нарушений иммунного статуса, не проявляли достоверно тестируемых ДНК- или РНК-гидролизующих активностей [9, 15, 17]. Однако очевидно, что абзимы с некоторыми активностями могут нарабатываться и у здоровых людей, но их относительная активность может быть очень низкой, за пределами чувствительности используемых методов [9]. Тем не менее было показано, что кровь здоровых доноров и животных может содержать антитела ^О и 1яМ, достоверно тестируемая амилолитическая активность которых на несколько порядков ниже, чем у индивидов с АИЗ [23—27]. АТ с очень низкой У1Р- [10] и тиреогло-булингидролизующими активностями были также обнаружены у небольшого числа здоровых доноров [29]. Скорее всего, специфические клоны лимфоцитов, синтезирующие абзимы у здоровых доноров, уничтожаются путем их апоптоза, а в случае АИЗ, которые носят хронический характер, они могут существовать достаточно долгое время. В этой связи следует отметить, что абзимы могут быть получены путем иммунизации здоровых животных различными антигенами, например ДНК. Однако повышение концентрации таких абзимов у здоровых животных временное, а иммунизация экспериментальных животных, у которых отмечена склонность к развитию АИЗ, приводит к развитию хронических патологий [37, 38].
Особая группа здоровых людей — женщины, у которых в период беременности и сразу после родов есть склонность к протеканию АИ-про-цессов, подобных таковым у пациентов с АИЗ [5—9]. Во время беременности кровь женщин (как и кровь пациентов с АИЗ) содержит ДНК в повышенных концентрациях [39, 40], а также клетки плода в небольших концентрациях. Установлена корреляция повышенной частоты встречаемости клеток плода в периферической крови матери с АИЗ (склеродермой [41]), а обнаружение ДНК плода связывают с анеуплоиди-
ей [42]. С одной стороны, такое заболевание, как ревматоидный артрит, ослабляется или исчезает во время беременности [41], а с другой — состояние больных с СКВ и антифосфолипид-ным синдромом [43], а также рядом других АИЗ заметно ухудшается. Например, сразу после родов может происходить резкое обострение АИ-реакций (аутоиммунный шок). Независимо от того, был ли у рожениц АИ-шок, у некоторых из них развивается ряд послеродовых АИ-патоло-гий [42, 44]. Послеродовые АИЗ могут проявляться сразу после родов или в более поздний период. Послеродовой АИТ — одно из наиболее часто встречающихся послеродовых АИ-рас-стройств. Частота его встречаемости, показанная разными исследователями, варьирует от 1,9 до 16,7% [45, 46]. Максимальное проявление болезни приходится на первые 3—6 месяцев, хотя отмечают случаи заболевания в более позднее время, но не позже первого года после родов.
Во время беременности и сразу после родов происходит перестройка иммунной системы женщин, которая, скорее всего, протекает как минимум в два этапа ([47] и ссылки в ней). Для обеспечения совместимости организма матери с чужеродным ей, в определенной степени, ребенком на первом этапе (в период беременности) происходит изменение иммунной системы в сторону толерантности к организму плода, а также подготовки иммунной системы к ее следующей перестройке, которая происходит одновременно с «запуском лактации». Важным фактором второго этапа перестройки иммунной системы является «включение» специфической «иммунопамяти» беременных женщин. Она накапливает данные обо всех внутренних, а также внешних иммуногенах, поступающих в организм этих женщин с пищей или в результате контакта с вирусами или бактериями: происходит «запуск» синтеза АТ ко всем этим антигенам, которые появлялись в организме в последние месяцы беременности. Увеличение титра абзимов в крови и молоке женщин до и особенно после родов может быть лишь частью общего процесса наработки АТ, запускаемого иммуно-памятью [47].
Первым примером абзимов у здоровых по медицинским показаниям женщин были молока здоровых рожениц, катализирующие фосфорилирование белков [48—50]. Молоко оказалось уникальным источником абзимов с типичными и уникальными ферментативными активностями. Было показано, что небольшие субфракции поликлональных ^О и молока человека способны катализировать реакции гидролиза ДНК, РНК [47, 51—53], рибо- и де-зокси^МР, NDP и ШР [54, 55], а также отщеп-
ление 5'-концевого фосфата ДНК и РНК (фос-фатазная активность) [51—53], гидролиз полисахаридов [26] и казеина [56]. В молоке здоровых рожениц были обнаружены sIgA и с уникальными липид- [57, 58] и полисахаридкиназ-ными [59, 60] активностями, фосфорилирую-щие минорные липиды и полисахариды с ранее неописанной структурой.
Недавно описаны ^в-абзимы из молозива коров, которые гидролизуют ДНК с оптимумом рН 3,9—4,0 [61], в то время как из женского молока проявляют максимальную активность при рН 7,0-7,2 [53].
Следует отметить, что АТ молока человека обычно характеризуются более высокой активностью по сравнению с большинством известных абзимов больных АИЗ [5-9].
Описанные выше абзимы обнаружены у людей с различными АИ-реакциями. Однако существуют абзимы с высокой активностью, которые есть в крови здоровых млекопитающих. Было показано, что АТ человека и животных обладают супероксиддисмутазной активностью и превращают синглетный кислород в его восстановленную форму О2' [62, 63]. Эти данные свидетельствовали о защите организмов млекопитающих от !О2 с помощью АТ и обусловили постановку вопроса о возможности специальной эволюции ^ как специфических антиокси-дантов крови [62, 63]. Для ^ был открыт механизм, с помощью которого кислород может быть восстановлен и повторно использован при фагоцитозе, что указывает на возможность участия иммунной системы в микробной регуляции. Еще более удивительным является открытие аб-зимов у высших эукариот, которые катализируют образование озона, используемого клетками при фагоцитозе [64].
Недавно было показано, что ^в-антитела из крови здоровых крыс М^аг обладают высокой Н2О2-зависимой пероксидазной и Н2О2-незави-симой оксидоредуктазной активностями, которые,
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.