ЖУРНАЛ ФИЗИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2015, том 89, № 4, с. 586-591
ХИМИЧЕСКАЯ ТЕРМОДИНАМИКА И ТЕРМОХИМИЯ
УДК 544.2,544.01,544.015
ОСОБЕННОСТИ ФОРМИРОВАНИЯ СТРУКТУРЫ МОЛЕКУЛЯРНЫХ КРИСТАЛЛОВ ПРИ ВАКУУМНОМ СИНТЕЗЕ ПАРАЦЕТАМОЛА © 2015 г. А. П. Беляев*, В. П. Рубец**, В. В. Антипов**, Н.С. Бордей*
* Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия ** Санкт-Петербургский государственный технологический институт (технический университет)
E-mail: alexei.belyaev@pharminnotech.com Поступила в редакцию 25.03.2014 г.
Приведены результаты структурных и тепловых исследований механизмов формирования молекулярных кристаллов при вакуумном синтезе парацетамола из паровой фазы. Установлено, что фазовый переход пар — кристалл осуществляется сложным образом в виде суперпозиции двух фазовых переходов: перехода первого рода с изменением плотности и переходом второго рода с изменением упорядоченности. Показано, что переход второго рода протекает в виде размытого фазового перехода с образованием некой "предпереходной фазы", необратимо расходуемой в процессе фазового превращения в результате которого появляются кристаллы ромбической сингонии. Представлены данные дифференциальной сканирующей калориметрии, рентгенофазового анализа и микрофотографии.
Ключевые слова: М-(4-гидроксифенил) ацетамид, фазовые переходы, синтез из паровой фазы, дифференциальная сканирующая калориметрия, рентгенофазовый анализ, микрофотография.
DOI: 10.7868/S0044453715040032
Парацетамол (М-(4-гидроксифенил) ацетамид) — популярный анальгетик и антипиретик группы анилидов может кристаллизоваться в трех различных полиморфных формах: I, II и III [1]. Форма I — молекулярный кристалл моноклинной модификации, стабильна при естественных условиях. Однако она характеризуется низкой технологичностью, ей присуща сыпучесть, плохое смачивание и плохое растворение. Форма II — молекулярный кристалл ромбической модификации, легко подвергается пластической деформации подходит для прямого прессования, но метаста-бильна. Форма III крайне неустойчива, и поэтому ее кристаллическая структура пока достоверно не определена.
Благодаря своим свойствам парацетамол представляет интерес, как для разработки различных практических приложений, так и для фундаментальных исследований. Настоящая работа на примере толстых пленок парацетамола демонстрирует сложный характер фазового перехода пар — кристалл, протекающего при синтезе молекулярных кристаллов из паровой фазы. Переход осуществляется как суперпозиция двух фазовых переходов: перехода первого рода с изменением плотности и переходом второго рода с изменением упорядоченности. Упругие напряжения, возникающие при переходе второго рода, блокируют фазовый переход [2—4], и процесс зародышеобра-
зования непосредственно в исходной фазе становится маловероятным, что приводит к образованию промежуточного состояния, в котором зародыши образуются гораздо легче.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
В качестве исходного вещества использовали порошок кристаллов парацетамола моноклинной сингонии, изготовленный Аньцу Луань Фарма-сьютикал Ко. Лтд., Китай. Соответствует ФС 000313; ГФ XII, часть 1, с. 160. Модельные объекты синтезировали путем вакуумного испарения порошка из специального кварцевого реактора при температуре 420К с последующей конденсацией пара на медную подложку [5], температуру которой варьировали в диапазоне Т = 220—320 К. Толщина пленок составляла ~ 1000 мкм. Вакуум поддерживали на уровне ~10-3 Па.
Тепловые свойства исследовали на специально изготовленном калориметре (аналог DSC-2) в атмосфере азота при скорости нагревания и охлаждения 10 К/мин. Температурную шкалу калибровали по точкам плавления льда (273.1 К) и индия (429.7 К), а шкалу теплового потока — по теплоемкости лейкосапфира. Измерения проводили в области температур 290—390 К. Масса образцов не превышала 3 мг.
Рис. 1. Микрофотографии пленки парацетамола, синтезированной при температуре подложки Т = 273 К на разных стадиях формирования: а — сразу после синтеза, б — через 30 мин; в — через 2 ч; г — через сутки.
Рентгенофазовый анализ проводился на автоматизированном рентгеновском дифрактометре ДРОН-4 с источником Сп&а-излучения. Спектры обрабатывали в программе Crystallographic Search-Match v. 2.0.3.1 Oxford Crysystems. При расшифровке использовали стандартную базу данных PDF-2. Морфологию поверхности исследовали на оптическом микроскопе МБС-10.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ
Исследования кинетики формирования толстых пленок парацетамола на медной подложке в диапазоне температур 220—320 К показали, что визуально наблюдаемые механизмы формирования пленок при низких и высоких температурах существенно различаются (рис. 1, 2). Температурной границей, изменяющей механизм, являлся нуль градусов Цельсия.
При температуре подложки Т8 > 0°С процесс формирования начинался с образования прозрачной пленки (рис. 1а), в которой почти сразу проявлялись нитевидные образования. На этой стадии пленка представляет собой "гелеобраз-ную" липкую систему, плотно сцепленную с подложкой. При изотермическом выдерживании такой пленки она медленно белела и затвердевала. На рис. 1б и в, показано, как менялось изображение пленки в микроскопе при кристаллизации пленки. Вначале (через ~30 мин, рис. 1б), в мат-
рице пленки появлялись белые включения, затем их количество возрастало (рис. 1в, через 2 ч) и, наконец, вся пленка становилась твердой и белой (рис. 1г). Процесс затвердевания характеризовался наличием границы твердое тело — гелеобраз-ная фаза, распространяющейся от подложки к открытой поверхности пленки.
Процесс затвердевания можно было ускорить термически или механически, например, прикосновением к пленке иглой. При температурах подложки ниже 0°С формирование пленки также начиналось с образования прозрачной пленки, в которой при некоторой критической толщине возникали трещины (рис. 2а). Образование трещин инициировало кристаллизацию (пленка начинала белеть, рис. 2б). Однако, в отличие от механизма формирования при высоких температурах, пленка была твердофазной. Распространение реакции кристаллизации происходило за время, меньшее, чем 15 мин. В ряде случаев процесс сопровождался выбросом продукта в объем.
После завершения переходных процессов образцы, синтезированные, как при высоких, так и при низких температурах, представляли собой кристаллы.
Результаты исследований тепловых свойств модельных объектов демонстрирует рис. 3, где приведены типичные кривые дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), полученные при нагревании (сплошные линии) и охлаждении
Рис. 2. Микрофотографии пленки парацетамола, синтезированной при температуре подложки Т$ = = 223 К на разных стадиях формирования. а — через 5 мин после синтеза, б — через 20 мин.
(пунктирные линии) образца парацетамола на разных стадиях его жизни. Кривая 1 снята непосредственно при синтезе образца с последующим после синтеза нагреванием (охлаждением); кривая 2 соответствует второму циклу нагревания и охлаждения. На кривых видны экзотермические и эндотермические пики, амплитуды которых от цикла к циклу уменьшались. В третьем цикле пики вообще не регистрировались.
Свежеприготовленная пленка представляла собой гелеобразную липкую систему, плотно сцепленную с подложкой, в матрице которой можно было обнаружить белые включения (рис. 1а). После проведения трех циклов "нагрев — охлаждение" пленка белела и затвердевала (рис. 1г).
Изменения морфологии пленки сопровождались изменениями ее кристаллической структуры. Об этом свидетельствуют данные рентгено-фазового анализа (рис. 4). Если свежеприготовленная пленка имела кристаллическую структуру
290 310 330 350 Т К
Рис. 3. Кривые ДСК, полученные при нагревании (сплошные линии) и охлаждении (пунктирные линии) образца парацетамола снятые при первом (1) и втором (2) циклах нагрев — охлаждение.
соответствующую моноклинной, сингонии (рис. 4б), ее принято обозначать как Форма I, то после трех циклов ДСК структура становилась ромбической (рис. 4а), ее принято обозначать как Форма II.
Форма II считается неустойчивой [1]. В нашем случае плавление образца или измельчение пленки способствовали перекристаллизации в форму I (рис. 5).
Форму II получают только специальными методами. Авторы [1, 6—8] наблюдали перекристаллизацию формы I в форму II при проведении сложных циклов "нагревание—охлаждение" со стекловидной массой парацетамола. Процесс сопровождался возникновением экзотермических пиков на кривых ДСК при Ттах = 340—349 К, что почти совпадает с данными нашего эксперимента (рис. 3). Гистерезис эндо- и экзопиков в циклах нагревание—охлаждение связан как с методическими, так и с физическими причинами. Методическая причина смещения пиков при использовании метода ДСК связана с наличием термосопротивления образца в калориметрической ячейке, которое существенно зависит от массы и скорости сканирования [9]. Оно может быть учтено при вариации скоростей сканирования. В нашем опыте наблюдалась зависимость положения пиков от скорости сканирования, но, к сожалению, приборные возможности не позволили осуще-
'(а) о о сч ^ л о
3 н. т о ь, т с 1 г •лЯ 1 гч Л ш§ ' 1 1 со „ нч 1—1 1111
28,град
Рис. 4. Спектры дифракции рентгеновских лучей свежеприготовленной (б) и после фазовых превращений (а) пленки парацетамола.
Интенсивность, отн. ед.
3000
2000
1000
12
16
20
24
28
32
36
28, град
Рис. 5. Спектр дифракции рентгеновских лучей пленки парацетамола после ее измельчения.
ствить методику [10] и получить истинные, методически неискаженные значения температур фазовых превращений.
ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
Несмотря на визуальное отличие кинетики формирования пленок при высоких и низких температурах, в них можно проследить ряд общих особенностей:
1) начальное состояние пленки гелеобразное или стеклообразное, после завершения переходных процессов образец кристалличен;
2) фазовый переход может ускоряться тепловым или механическим воздействием, он может возникнуть и самопроизвольно при изотермическом выдерживании;
3) процесс кристаллизации имеет место при достижении некоторой критической толщины;
0
4) при крис
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.