научная статья по теме ОСОБЕННОСТИ ТРАНСПОРТНЫХ СВОЙСТВ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ХИТОЗАНОВЫХ ПЛЕНОК Физика

Текст научной статьи на тему «ОСОБЕННОСТИ ТРАНСПОРТНЫХ СВОЙСТВ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ХИТОЗАНОВЫХ ПЛЕНОК»

ВЫСОКОМОЛЕКУЛЯРНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ. Серия А, 2014, том 56, № 3, с. 282-288

ПРИРОДНЫЕ ПОЛИМЕРЫ

УДК 541.64:47.995.12

ОСОБЕННОСТИ ТРАНСПОРТНЫХ СВОЙСТВ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ХИТОЗАНОВЫХ ПЛЕНОК1

© 2014 г. Е. И. Кулиш*, А. С. Шуршина*, С. В. Колесов**

*Башкирский государственный университет 450074 Уфа, ул. Заки Валиди, 32 **Институт органической химии Уфимского научного центра Российской академии наук

450054 Уфа, пр. Октября, 71 Поступила в редакцию 10.07.2013 г. Принята в печать 24.10.2013 г.

Исследованы процессы сорбции паров воды лекарственными хитозановыми пленками и кинетика высвобождения антибиотиков цефалоспоринового ряда из этих пленок. Установлено, что структурные изменения в полимерной матрице, в том числе и вследствие ее химической модификации при взаимодействии с лекарственным веществом, являются наиболее вероятной причиной отклонения закономерностей массопереноса от классического фиковского механизма.

БО1: 10.7868/82308112014030080

ВВЕДЕНИЕ

Природный полисахарид хитозан обладает рядом ценных свойств — нетоксичностью, биосовместимостью с тканями живых организмов, высокой физиологической активностью, биоразла-гаемостью, хорошей сорбционной способностью. Одним из неоспоримых достоинств хитозана является то, что он легко растворяется в кислых водных средах, образуя вязкие растворы, которые могут быть переработаны в пленки. Учитывая это, представляется весьма перспективным использование хитозана в качестве матрицы для иммобилизации лекарственных препаратов, предназначенных для лечения раневых поверхностей. Фармакологические препараты, связанные с полимером, имеют существенно менее выраженную токсичность [1], кроме того, применение полимерной формы лекарственного вещества позволяет увеличивать и регулировать время его высвобождения. Цель нстоящей работы — исследовать транспортные свойства пленок на основе хитозана.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Использовали образец хитозана производства Закрытого акционерного общества "Биопро-

Работа выполнена при финансовой поддержке Минобрна-уки РФ по теме "Разработка физико-химических основ создания новых полимерных материалов биомедицинского назначения с контролируемыми сорбционными, реологическими и структурно-физическими характеристиками на основе природных и синтетических полимеров".

гресс" (Россия), полученный щелочным дезаце-тилированием крабового хитина (степень дез-ацетилирования ~84%) с = 334 х 103. Лекарственными веществами служили антибиотики цефалоспоринового ряда:

натриевая соль цефазолина (ЦФЗ)

H

0=C-N-

CH2

N 0 / \

N CH

o N-N

-n^-ch2-s-cn /c-снз COONa

N—N

натриевая соль цефатоксима (ЦФТ) N^2 СОО№ О

S

СН3

N

NH' ü И "S Н Н

OCH3

натриевая соль цефатазидима (ЦФД) NH COONa

sA

II H H

O,

E-mail: alenakulish@rambler.ru (Кулиш Елена Ивановна).

иСНз Н3С^^СОО№

Пленочные образцы получали методом полива 1% раствора полимера в 1% уксусной кислоте на поверхность стекла с образованием пленок ацета-

1

та хитозана. Водный раствор антибиотика добавляли к раствору хитозана непосредственно перед формированием пленок. Содержание лекарственного вещества в пленке составляло 0.01, 0.05 и 0.1 моль/моль звена хитозана. Толщину пленок во всех экспериментах поддерживали постоянной и равной 100 мкм. Изотермический отжиг пленочных образцов проводили при 120°С в течение фиксированного времени.

Количество воды, поглощаемое пленочным образцом хитозана, определяли эксикаторным методом при 100% влажности в термостатируе-мых условиях (Т = 36°С), выдерживая образцы в парах воды до насыщения. Относительное количество поглощенной воды ш, рассчитывали по формуле

ш, = (Аш)/ш0,

где ш0 — исходная масса хитозана в пленке, Аш — разница между массой набухшей пленки к моменту времени , и исходной массой хитозана в пленке. Для анализа механизма переноса вещества кинетику сорбции описывали уравнением [2]:

ш, /шх = к,п, (1)

здесь шх — относительное количество воды в равновесно набухшем пленочном образце, к — константа, связанная с параметрами взаимодействия полимер—диффундирующее вещество, п — параметр, характеризующий механизм транспорта низкомолекулярного вещества в пленку. Коэффициенты диффузии низкомолекулярного компонента в пленке определяли в рамках второго закона Фика [3], выражаемого уравнением

dC = D —*

dt sдх2

(2)

Решение этого уравнения имеет разный вид для больших (ш/шх > 0.5) и малых (ш/шх < 0.5) времен эксперимента. При условии ш{/шх < 0.5

2,0.5

(3a)

ш,/ш» = [ 16Б,,/юЬ ] при ш,/шх > 0.5

ш/ш» = 1 - [8/п2ехр(-п2Б,/Ь2)], (3б) где Ь — толщина пленочного образца.

Для изучения кинетики высвобождения лекарственного вещества в термостатируемых условиях (Т = 36°С) образец массой 0.005 г помещали в ячейку с дистиллированной водой объемом 10 мл. Выделившийся в водную фазу антибиотик регистрировали спектрофотометрически при длине волны, соответствующей максимуму поглощения лекарственного вещества в УФ-спек-тре. Количество лекарственного вещества, высвободившегося из пленки к моменту времени , О, оценивали по калибровочной зависимости. Момент установления в растворе постоянной концентрации лекарственного вещества Ох счи-

тали моментом установления равновесия. По тангенсу угла наклона зависимости ln^/G^) от 1nt находили показатель m, аналогичный показателю n в уравнении (1). Коэффициенты диффузии лекарственного вещества при больших и малых временах эксперимента рассчитывали по формулам, аналогичным (3а) и (3б). Массовую долю лекарственного вещества, способного диффундировать, а оценивали как отношение количества предельно выделившегося из пленки антибиотика к его количеству, введенному в пленку.

С целью определения массовой доли лекарственного вещества, связывающегося с полимерной матрицей, ß продукты взаимодействия хито-зана с антибиотиком выделяли двукратным переосаждением из раствора в уксусной кислоте в раствор NaOH с последующей отмывкой выпавшего осадка этиловым спиртом. Осадок высушивали до постоянной массы. Количество лекарственного вещества, связанного с хитозановой матрицей, определяли по данным элементного анализа (по сере) на анализаторе марки EUKO EA-3000.

Структуру поверхности пленок исследовали методом лазерной сканирующей микроскопии на приборе LSM-5-Exciter ("Carl Zeiss", Германия).

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

При использовании лекарственных пленок саму возможность транспорта лекарственных веществ во внешнюю среду обеспечивает первичный процесс набухания пленок за счет сорбции воды. Если транспорт низкомолекулярного вещества (в нашем случае паров воды) в пленку осуществляется по диффузионному механизму, то показатель п в кинетическом уравнении (1) должен быть близок к 0.5 [2]. Обработка кинетических кривых сорбции паров воды хитозановыми пленками (рис. 1) в двойных логарифмических координатах позволяет рассчитать показатель п. Для пленки исходного хитозана он равен 0.63 (больше 0.5), что характерно для полимеров, находящихся ниже температуры стеклования [4]. Это связано с замедленностью релаксационных процессов в стеклообразных полимерах. Если пленочный образец хитозана подвергнуть изотермическому отжигу, который сопровождается релаксацией неравновесных конформаций макроцепей, то при небольшом времени отжига (15— 30 мин) показатель п уменьшается и становится близким к 0.5 (табл. 1). Последнее свидетельствует о том, что перенос воды лимитируется диффузией, которая в данных условиях подчиняется механизму Фика. Однако, если увеличить время прогрева до 60—120 мин, или ввести в пленку лекарственные вещества, значение п становится существенно меньше 0.5. Особенно четко данная

ш/шх 1.0

300

Время, ч

Рис. 1. Кинетическая кривая сорбции воды пленками хитозана (1) и хитозана—ЦФЗ с содержанием ЦФЗ 0.01 (2), 0.05 (3) и 0.1 моль/моль звена хитозана (4). Время изотермического отжига 30 мин.

закономерность проявляется для системы хитоза-на-ЦФД.

В соответствии с принятой классификацией [4], кинетику установления сорбционного равновесия в подобных системах можно отнести к

псевдонормальному типу. Дополнительно это подтверждается тем, что коэффициенты диффузии и , рассчитанные по начальным и конечным участкам кривых, не совпадают (табл. 1).

Как следует из данных табл. 1, чем больше лекарственного вещества введено в пленку и чем больше время изотермического отжига, тем больше отклонение процесса сорбции воды от классического механизма Фика и тем медленнее и в меньшей степени поглощает воду хитозан.

Подобные отклонения от законов простой диффузии (закона Фика) имеют место и при изучении процессов высвобождения лекарственного вещества из полимерной матрицы (рис. 2; табл. 2).

На рис. 2 представлены типичные экспериментальные кривые выхода ЦФЗ из хитозановых пленок с различным содержанием лекарственного вещества. Все кинетические кривые выходят на явно выраженный предел, соответствующий равновесному выходу лекарственного вещества Ох. Можно отметить, что чем больше лекарственного вещества находится в пленке, тем в меньшей степени его из пленки выходит. Для всех исследованных антибиотиков кривые высвобождения имеют аналогичный характер.

Обращают на себя внимание аномально низкие значения параметра т, оцениваемого по тангенсу угла наклона зависимости t, особенно в случае системы хитозан—ЦФД. Увеличение концентрации лекарственного вещества и времени изотермического отжига, так же как и в случае сорбции пленками паров воды, сопро-

A

Время, ч

Рис. 2. Кинетические кривые высвобождения лекарственного вещества в координатах оптическая плотность — время для пленочных систем хитозана—ЦФЗ с содержанием ЦФЗ 0.01 (1), 0.05 (2) и 0.1 моль/моль звена хитозана (3). Время изотермического отжига 30 мин. Пунктир — значения оптической плотности, соответствующие — количеству ЦФЗ, введенного в пленку.

Таблица 1. Параметры набухания хитозановых пленок в парах воды

Концентрация х 1011, см2/с

Состав пленки лекарственного вещества в пленке, моль/моль Время отжига, мин Я; х 1011, см2/с п тш, г/г хитозана

звена хитозана

Хитозан 0 15 37.22 37.01 0.50 2.50

0 30 36.29 36.05 0.48 2.48

0 60 15.32 14.11 0.44 2.48

0 120 13.57 12.25 0.43 2.47

Хитозан—ЦФЗ 0.01 30 5.67 3.49 0.4

Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.

Показать целиком