Пандемии гриппа: прошлое и будущее
Юрий Захарович Гендон, доктор медицинских наук, профессор, ведущий научный сотрудник лаборатории РНК-содер-жащих вирусов НИИ вакцин и сывороток им.И.ИМечникова РАМН, заслуженный деятель науки РФ (2000 г.), член Европейской академии наук. Область научных интересов — борьба с вирусными инфекциями и разработка противовирусных вакцин.
Ю.З.Гендон
Вирус гриппа был открыт всего 75 лет назад, и понятно, что выделить и исследовать вирусы, вызвавшие пандемии в прошлом, невозможно. Однако анализ заболеваемости и распространения гриппа позволяет выявить эти пандемии по крайней мере с XVIII в. [1].
В 1729 и 1781 гг. пандемии гриппа начались в России, охватили страны Европы, Америки и Азии и вызвали две волны заболевания, из которых вторая была наиболее серьезной. В следующем столетии пандемия, возникнув зимой 1830 г. в Китае, за два года поразила жителей Европы, Азии и Америки, при этом протекала она опять с наиболее тяжелой второй волной. Та же тенденция повторилась и во время начавшейся вновь в России пандемии в 1889—1892 гг., когда от гриппа погибло 6 млн человек, и в 1900 г., когда в Европе, Америке и Австралии от этой инфекции умерло 2 млн человек, и во время так называемого «испанского гриппа», который вспыхнул в 1918 г. в США и Китае, перекинулся на все континенты и унес жизни более 50 млн человек. В результате начавшейся в Китае пандемии за 1957— 1958 гг. погибло 4 млн жителей разных стран, а при пандемии 1968—1967 гг. — 2 млн. Последняя пандемия гриппа произошла в 1977—1978 гг.; началась она в Китае и России, но по
© Гендон Ю.З., 2008
сравнению с предыдущими имела не столь серьезные последствия [1, 2].
Ясно, что предсказание времени возникновения следующей пандемии гриппа — занятие неблагодарное, как очевидно и другое — готовиться к ней необходимо, когда бы это ни случилось. А чтобы встретить опасного врага во всеоружии, нужно знать его в лицо. К настоящему времени уже накоплено немало знаний о вирусах гриппа, причем не только человека, но и диких и домашних животных. Одно из главных свойств всех вирусов гриппа — изменчивость их антигенов, в основе которой лежит два механизма — дрейф и реассотрация.
Дрейф происходит за счет точечных мутаций преимущественно в генах, кодирующих ге-магглютинин — одного из погруженных в вирусную мембрану белков, который отвечает за контакт вириона со стенкой клетки,
без чего невозможно ее инфицирование. Но даже такие частичные замены в антигенных участках (доменах) гемагглютинина вызывают хоть и не полное изменение специфичности вируса, но позволяющее ему «ускользать» от тех антител, которые образовались к прежде циркулировавшему штамму. Происходит это практически ежегодно, в связи с чем Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) на основании изучения тысяч штаммов вируса, выделенных от заболевших гриппом, выявляет варианты, которые рекомендует для приготовления противогриппозных вакцин на следующий эпидемиологический сезон. Борьба с реальными, ежегодными эпидемиями гриппа не менее важна, чем подготовка к предполагаемой пандемии, поскольку они наносят огромный вред здоровью людей и экономике стран. По данным ВОЗ, ежегодно гриппом болеет 5 — 10%
взрослых и 20—30% детей, при этом смертность составляет 250—500 тыс. человек, а экономический ущерб — 1—6 млн долл. на 100 тыс. человек.
Реассортация возникает при совместном размножении двух штаммов вируса гриппа в одном организме. В этом случае происходит не мутация отдельных генов, а обмен целыми генами, которые представлены в геноме вируса гриппа восемью достаточно независимыми фрагментами РНК. При замене гена, кодирующего гемагглюти-нин одного серотипа на другой, возникает вариант с существенными различиями антигенной специфичности. Среди таких вариантов могут оказаться высоковирулентные, вызывающие заболевание у 40—60% населения (т.е. пандемические) штаммы. Однако такие штаммы вируса гриппа могут возникать и при определенных мутациях даже в пределах одного и того же циркулирующего серотипа. Кроме того, пандемию также может вызвать вернувшийся через 60—70 лет «старый» серо-тип вируса, к встрече с которым не готова иммунная система молодых людей.
Пандемические вирусы
Поскольку вирус гриппа человека был открыт только в 1933 г., выделить и охарактеризовать «виновников» пандемий в конце XIX — начале XX вв. было невозможно. Тем не менее ретроспективный анализ антител в сыворотках живших в то время людей позволил предположить, что в 1889 г. пандемию вызвал вирус гриппа серотипа А/Н2, в 1900 г. — А/Н3, в 1918 г. — А/НШ1* [3].
* В настоящее время известно три типа вируса гриппа — А, В и С, из которых наиболее опасен тип А, представленный 16 серотипами гемагглютинина (Н1 — Н16) и девятью серотипами нейрамини-дазы (Ш—ВД) — второго по значимости в инфекционном процессе поверхностного белка. — Примеч. ред.
Во время пандемии 1918 г. 99% людей, умерших от гриппа и его осложнений, были моложе 65 лет (в основном 20—40 лет), на основании чего было высказано предположение, что люди старшего возраста обладали определенным уровнем иммунитета, а значит, уже сталкивались с вирусом, имевшим антигенное сходство с пандемическим штаммом [4].
Досконально изучить возбудителя пандемии 1918 г. удалось только в нынешнем веке. Сначала по фрагментам вирусного генома (РНК), обнаруженным в телах умерших во время «испанского гриппа» людей, были выявлены все восемь генов вируса и определена их нуклео-тидная последовательность. Затем с помощью генной инженерии был реконструирован весь вирус и изучена его патоген-ность. Исследования, проведенные в лаборатории Дж.Таубен-бергера (Институт патологии Вооруженных сил США), показали, что гемагглютинин полученного вируса сходен, но не идентичен этому белку вирусов гриппа птиц, причем ни тому серотипу вируса, который циркулировал до начала пандемии 1918 г., ни одному из 16 современных его серотипов [2].
Высоковирулентным для мышей оказался не только сам реконструированный штамм, но и его реассортанты, созданные с использованием обычных эпидемических штаммов вируса гриппа человека. Примечательно, что у мышей патологические изменения в легких, сходные с осложнениями у людей, умерших во время пандемии 1918 г., вызывали и те реассортанты, которые несли оба гена пандемического штамма, кодирующих синтез ответственных за инфекционный процесс белков (гем-агглютинина и нейраминидазы) [2], и те, которые содержали только ген гемагглютинина [5]. Из этого был сделан вывод, что высокая вирулентность вируса гриппа НШ1 обусловлена главным образом особенностью
гемагглютинина этого вируса. Такой особенностью оказалось отсутствие полисахарида в участке, расположенном рядом с местом расщепления гемагглютинина на две цепочки (HAI и НА2) [2]. Поскольку вирионы, содержащие нерасщепленный гемагглютинин, не обладают инфекционностью, было высказано предположение, что мутации, приведшие к утрате полисахарида, способствуют расщеплению гемагглютинина и могут быть причиной перехода непатогенных или малопатогенных штаммов вируса гриппа в высоковирулентные [6, 7].
Кроме того выяснилось, что РНК-полимераза (состоящая из трех белков — РА, РВ1 и РВ2) реконструированного штамма отличается от полимеразного комплекса вирусов гриппа птиц по 10 аминокислотам. Следовательно, вирус, вызвавший пандемию гриппа в 1918 г., возник не путем реассортации с вирусом гриппа птиц непосредственно перед началом пандемии, а скорее всего сформировался в течение длительной эволюции [2].
Возбудители пандемий гриппа в 1957—1958 гг. и в 1968— 1969 гг., по мнению некоторых специалистов, возникли в результате реассортации между вирусами гриппа человека и птиц [8]. Однако анализ генов, кодирующих гемагглютинин у вируса гриппа человека H2N2 (возбудителя пандемии 1957— 1958 гг.) и вируса гриппа птиц H2N2, выявил лишь 22% гомологии. При изучении же нуклео-тидной последовательности вируса гриппа человека H2N2 установлено, что гены, кодирующие синтез одного из белков полимеразного комплекса (PA), нуклеопротеида (NP), а также матричного (M) и неструктурного (NS) белков, возникли от ранее циркулировавшего вируса гриппа человека H1N1, при этом происхождение генов ге-магглютинина, нейраминидазы и белков РВ1 и РВ2 неизвестно, хотя ген РВ1 был сходен с соответствующим геном вируса
Структура вириона вируса гриппа А. Диаметр вирусной частицы — 80—120 нм. В центре находится главный структурный белок вируса — нуклеопротеид (МР), содержащий восемь фрагментов РНК, которые кодируют 10 вирусных белков. Матриксный белок М1 формирует внутренний слой липидной мембраны, на поверхности которой выступают гликопротеины двух типов. Гемагглютинин (НА), взаимодействуя с клеточными рецепторами, обеспечивает прикрепление вируса к клетке. Нейраминидаза (МА) отвечает, с одной стороны, за проникновение вирусной частицы в клетку, с другой — за выход из нее новых вирионов. Белки полимеразного комплекса (РВ1, РВ2 и РА) обеспечивают синтез вирусной РНК внутри клетки хозяина. Матриксный белок М2 образует в мембране вириона ионные каналы. N51 и N52 — неструктурные белки, включающиеся в работу в зараженной клетки, при этом N51 ингибирует действие интерферона, а N52 обеспечивает трансляцию вирусной мРНК и транспорт полимеразного комплекса через ядерные поры в цитоплазму. Нуклеопротеид постоянен по своей структуре и определяет тип вируса (А, В и С). Поверхностные белки, напротив, чрезвычайно изменчивы и определяют разные штаммы одного типа вируса (Н^1, H5N1 и т.д.).
гриппа птиц [9]. Таким образом, нет никаких данных, подтверждающих, что гемагглютинин вируса гриппа человека Н2Ш был унаследован от вируса гриппа птиц.
Помимо этого выяснилось, что антитела к вирусу Н2, которые были выявлены в сыворотках людей, живших в конце XIX в. (причем сыворотки были взяты до 1957 г., т.е. до начала пандемии), хорошо реагируют с гемагглютинином пандемического вируса 1957 г. [3]. Было обнаружено также, что во время этой пандемии молодые люди поражались гриппом значительно чаще, чем пожилые, которые, по-видимому, уже контактировали с аналогичным по
антигенной специфичности вирусом гриппа Н2 во врем
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.