УСПЕХИ СОВРЕМЕННОЙ БИОЛОГИИ, 2014, том 134, № 4, с. 395-408
УДК 575.164
ПАТОЛОГИЯ СИНАПСОВ ПРИ НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ
ЗАБОЛЕВАНИЯХ
© 2014 г. А. Л. Шварцман, C. B. Саранцева
Петербургский институт ядерной физики им. Б.П. Константинова, Научно-исследовательский центр "Курчатовский институт", Гатчина, Ленинградская область E-mail: svesar1@yandex.ru
В последнее время широко дискутируются дисфункция и дегенерация синапсов при неврологических заболеваниях. Действительно, ранние клинические симптомы этих заболеваний сопровождаются гибелью синапсов или их дисфункцией. Эти результаты позволяют предположить существование общих молекулярных и клеточных механизмов для неврологических заболеваний, напрямую связанных с этими процессами. Статья содержит детальное описание синаптических нарушений при болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, прионных заболеваниях, болезни Ген-тингтона, аутизме и боковом амиотрофическом склерозе. Обсуждается также роль синаптических нарушений при старении.
Ключевые слова: синапсы, мозг, нейрологические заболевания, синаптоз.
ВВЕДЕНИЕ
Неврологические заболевания представляют собой патологические изменения, происходящие в нервной системе. В структуре неврологической патологии нейродегенеративные заболевания (НДЗ) занимают значительное место, являясь основной причиной деменции и различных расстройств движений (Иллариошкин, 2003). Именно на НДЗ будет сконцентрировано основное внимание в настоящей работе.
В исследованиях НДЗ человека, проводимых, как правило, на аутопсийном материале, отмечаются два основных патоморфологических признака: накопление множественных (экстраклеточных или внутриклеточных) агрегатов различных белков и прогрессирующая гибель нейронов в структурах головного мозга (Иллариошкин, 2003). Между тем, все большее число данных наглядно демонстрирует, что дисфункция и дегенерация синапсов предшествуют гибели нейронов и характеризуют наиболее ранние стадии заболевания. Более того, эти данные поддерживают идею о том, что синаптические нарушения, возникающие как непосредственные последствия генных мутаций или модификаций клеточных процессов, определяют инициацию и прогресс заболевания (^зИаГ; et а1., 2006). В совокупности, результа-
ты последних исследований позволяют предположить существование общих молекулярных и клеточных механизмов НДЗ, вызывающих дисфункцию или дегенерацию синапсов. Наибольшей популярностью пользуется гипотеза компартментализованной нейродегенерации, предполагающая специфическую регуляцию ней-родегенеративных процессов в различных ком-партментах нейронов. Согласно этой гипотезе нейродегенерация и гибель сомы, аксонов, денд-ритов и синаптических терминалов регулируются независимо (Gillingwater, Ribchester, 2001). Следует отметить, что многие процессы неонаталь-ного периода происходят подобным образом. Так, выживаемость неонатальных мотонейронов напрямую зависит от поддержания синаптического контакта с мышцами. В норме эти мотонейроны гибнут от апоптоза спустя несколько дней после нарушения синаптического контакта. Предполагается, что синаптический терминал характеризуется повышенной чувствительностью к нейроде-генерации (Gillingwater, Ribchester, 2001; Coleman et al., 2004). Основным процессом в регулируемой нейродегенерации синапсов является так называемый "синаптоз", представляющий собой локализованный в синаптических структурах каскад апоптоза (Gillingwater, Ribchester, 2001). Синап-тоз предполагает, что активация каспаз в синап-
тических компартментах может осуществляться агрегатами аномальных белковых продуктов или происходить при инициации клеточных проапоп-тотических процессов, пространственно локализованных в синапсах (Майзоп et а1., 1998; МаШоп, 2000; вНшап, МаШоп, 2002).
Интересно, что многие синаптические белки содержат амилоидогенный домен, который в случае мутаций или в условиях стресса может приводить к аномальной конформации белка, образованию нейротоксических агрегатов, воздействующих на синапсы (рис. 1). Наиболее распространенными амилоидогенными белками, вызывающими си-наптические нарушения, являются: амилоидный пептид в (Ав) при болезни Альцгеймера, прионо-вые белки при прионовых болезнях, гентингтин при болезни Гентингтона, альфа-синуклеин при болезни Паркинсона. Следует отметить, что, несмотря на обнаружение белков или их агрегатов, регулирующих гибель синапсов, трудно представить существование одного, общего для всех НДЗ, механизма синаптоза. Поэтому для разработки синаптозащитной терапии необходимо знание механизмов дисфункции и дегенерации синапсов для каждого отдельного заболевания.
БОЛЕЗНЬ АЛЬЦГЕЙМЕРА
Болезнь Альцгеймера (БА) представляет собой наиболее часто встречающееся НДЗ пожилого возраста, которое характеризуется прогрессирующей потерей памяти, расстройством речи, распадом интеллекта и психической деятельности (Davis, Samuels, 1998).
В настоящий момент накапливается все больше данных о том, что в мозге больных БА наблюдается значительная потеря синапсов (Davies et al., 1987; DeKosky, Scheff, 1990; Masliah et al., 2001; Selkoe, 2002). Характерно, что дисфункция синапсов сопровождается нарушением тех когнитивных функций, которые характеризуют наиболее ранние симптомы заболевания. При этом потеря синапсов наблюдается даже при незначительных когнитивных нарушениях, которые могут трактоваться как предшествующие БА (Scheff et al., 2007). Более того, когнитивные нарушения были отмечены еще до постановки клинического диагноза БА (Elias et al., 2000, Kawas et al., 2003). Приводятся данные о том, что прежде чем нейроны умирают в мозге больных с БА в них происходят синаптические изменения, приводящие к последовательности когнитивных нарушений (Coleman et al., 2004). При этом существует значительная часть "живых" нейронов, потерявших
Синаптические белки
Мисфолдинг, мутации
Большие агрегаты, протофибриллы
Олигомеры
Нейротоксичность
Рис. 1. Амилоидогенные синаптические белки вызывают синаптические нарушения и нейродегенерацию (по Masliah et al., 2001, с изменениями).
синапсы (Coleman et al., 2004; Hatanpaa et al., 1999). Потеря синапсов у "живых" нейронов, в частности, связана с нарушением структуры дис-тальных дендритов на самых ранних стадиях БА (Braak et al., 1994). Примечательно, что эти нарушения предшествуют снижению активности хо-лин-ацетилтрансферазы (Tiraboschi et al., 2000). В целом, потеря синапсов коррелирует лучше других патологических признаков с нарушением когнитивных функций и может считаться основой в патогенезе БА (DeKosky et al., 1996; Coleman, Yao, 2003).
Ряд исследований предполагает, что дисфункция и потеря синапсов при БА связаны с нарушением экспрессии генов, синаптических белков (Masliah, Terry, 1993; Davidsson, Blennow, 1998). Так, снижение содержания синаптофизина обнаружено на самых ранних стадиях БА (Masliah et al., 2001). Нарушение экспрессии генов белков синаптических везикул было показано и у трансгенных животных с экспрессией гена - предшественника Аß (APP) (Chapman et al., 1999). Следует заметить, что нарушения структуры синапсов и экспрессии генов синаптических белков отражают наиболее ранние стадии БА и предшествуют образованию амилоидных бляшек и нейрофиб-риллярных клубков (Cataldo et al., 2000).
По современным представлениям, образование токсичных олигомеров Аß является основной причиной потери и дисфункции синапсов при БА.
Действительно, потеря синапсов происходит в непосредственной близости от амилоидных бляшек, поэтому они могут быть источником токсичных олигомеров Аß (Tsai et al., 2004).
Детальный механизм олигомеризации Аß и структура образующихся промежуточных соединений при образовании амилоидных фибрилл до настоящего времени изучены недостаточно. Тем не менее, установлено, что среди олигомеров присутствуют растворимые димеры, тримеры, додекамеры, олигомеры более высокого порядка, обозначаемые в литературе как ADDL (Aß-derived diffusible ligands) и протофибриллы (Lambert et al., 1998; Walsh, et al., 1999).
Синтетические Аß-олигомеры или олигомеры, выделенные из культуральной среды клеток, экс-прессирующих мутантный АРР, в экспериментах in vivo и in vitro индуцируют синаптические нарушения (Enya et al., 1999; Walsh et al., 1999). При этом димеры и тримеры Аß обладают наиболее выраженным эффектом в ингибировани долговременной потенциации (LTP, long-term potentiation) (Townsend, et al., 2006; Shankar et al., 2007). Следует отметить, что олигомеры Аß вызывают значительные нарушения когнитивных функций у животных как при инъекциях в мозг (O'Hare et al., 1999; Cleary et al., 2005), так и на трансгенных моделях (Mucke et al., 2000).
Дисфункция синапсов, вызванная олигомера-ми Аß, имеет достаточно сложный механизм, связанный с нарушением гомеостаза Са2+ и функций N-methyl-D-aspartate (NMDA) рецепторов (Liu et al., 2004; Mucke et al., 2000; Citri et al., 2008). Долговременная потенциация физиологически зависит от притока Са2+ через NMDA-рецепторы и происходит при повышении его концентрации (Kullmann, Lamsa, 2007; Citri et al., 2008). Интересно, что мутации в гене пресенилина 1 (PS1), вызывающие раннюю семейную форму БА, усиливают накопление Са2+ в эндоплазматическом ре-тикулуме и приводят к дефектам LTP (Popugaeva et al., 2012). Олигомеры Аß ингибируют индукцию LTP и вызывают нарушение структуры ден-дритов и коллапс синапсов, который проявляется в когнитивных нарушениях (Palop, Mucke, 2010). Так, инъекции в мозг синтетических или природных Аß-олигомеров изменяют поведение животных, включая память и когнитивные функции (O'Hare et al., 1999; Cleary et al., 2005). Нейтрализация растворимых Аß-олигомеров с помощью Аß-антител нормализует аномалии поведения в различных линиях трансгенных животных (Kotilinek et al., 2002; Dodart et al., 2002; Klyubin et al., 2005).
Исследование больных с БА показало, что уровень растворимых олигомеров Ар, но не се-нильных бляшек коррелирует с остротой потери памяти, хотя вклад различных олигомеров в когнитивные нарушения остается неясным (Gong et al., 2003). Следует заметить, что попытки терапевтического лечения БА снижением общего уровня олигомеров путем уменьш
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.