БИОЛОГИЯ РАЗВИТИЯ =
УДК 612.017.1:57.032
ПЕРИНАТАЛЬНЫЙ СТРЕСС В ПРОГРАММИРОВАНИИ МОЗГА И ПАТОГЕНЕЗЕ ПСИХОНЕВРОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
© 2015 г. Л. А. Захарова
Институт биологии развития им. Н.К. Кольцова РАН, 119334 Москва, ул. Вавилова, 26
E-mail: zakharova-l@mail.ru Поступила в редакцию 27.03.2014 г.
Представлен анализ собственных и литературных данных о влиянии различных стрессогенных стимулов на процессы развития нейроэндокринной и иммунной систем. Обосновывается, что значимые факторы риска для развивающегося организма — "иммунологический стресс", индуцированный вирусным или бактериальным инфицированием, а также неправильное питание и поведение матери во время беременности и кормления ребенка. Подтверждено, что ключевая мишень для их воздействия — мозг. Продолжительное влияние стрессогенных стимулов в критические периоды развития мозга вызывает гиперактивность и гиперреактивность гипоталамо-гипофизарно-надпо-чечниковой системы. В дальнейшем это приводит к увеличению риска возникновения у потомства различных психоневрологических, метаболических, иммунологических и поведенческих расстройств, к подавлению репродуктивной способности. Отмечено, что пластичность физиологических систем позволяет адаптироваться развивающемуся организму к изменившимся условиям.
DOI: 10.7868/S0002332915010130
Многочисленными экспериментальными, эпидемиологическими и клиническими данными доказано, что неблагоприятные факторы окружающей среды оказывают существенное влияние на становление и функционирование нейроэндокринной и иммунной систем. Здоровье потомства зависит от того, как закладываются и развиваются взаимодействия этих систем в раннем онтогенезе. Нарушения, возникшие в одной из этих систем, как правило, изменяют развитие других взаимодействующих систем. К классическим факторам риска относят курение, алкоголь, наркотики, антибиотики, диету, бактериальное или вирусное инфицирование, различные стрессо-генные стимулы (Langley-Evans, 2006; Zakharova, 2009; Charmandari etal., 2012). Влияние этих факторов на развивающийся организм изменяет структуру и функции систем на длительный срок. Ключевая мишень для их воздействия — мозг (Kaufman et al., 2000; Welberg, Secsl, 2001). Программирование взаимодействия нейроэндокрин-ной и иммунной систем различными стрессоген-ными факторами в критические периоды их развития служит основой возникновения у потомства таких психоневрологических расстройств, как аутизм, депрессия, болезнь Паркинсона, шизофрения и даже суицид (Burd et al., 1999; Barker, 2004; Zuckerman, Weiner, 2005; Moreau et al., 2008; Bilbo, Schwarz, 2009). Следует отметить, однако, что формирование взаимодействий нейроэндо-кринной и иммунной систем не является процес-
сом, строго детерминированным генетически. Он характеризуется высокой функциональной лабильностью и чувствительностью ко многим регу-ляторным факторам, что открывает возможности для коррекции нарушений процесса развития.
ВЛИЯНИЕ ПЕРИНАТАЛЬНОГО СТРЕССА НА РАЗВИТИЕ НЕЙРОЭНДОКРИННОЙ И ИММУННОЙ СИСТЕМ
Значимый стимул, программирующий структуру и функции различных систем организма плода и новорожденного, — перинатальный стресс, в результате которого активируется гипо-таламо-гипофизарно-надпочечниковая система (ГГНС). Выделяемые в ответ на стресс глюкокор-тикоиды (кортизол у человека и кортикостерон у грызунов) функционируют преимущественно как активированные лигандом транскрипционные факторы. Глюкокортикоиды регулируют свою собственную секрецию отрицательной обратной связью (рис. 1). Связываясь со специфическими рецепторами, они подавляют секрецию основных гормонов стресса (кортикотропин-рилизинг гормона (КРГ), аргинин-вазопрессина (АВП), про-опиомеланокортина (ПОМК), адренокортико-тропного гормона (АКТГ)) и таким образом ограничивают стресс-ответ (^ЫЪег§, 8еек1, 2001; Со«ге11, 8еек1, 2009; 2а^агоуа, 2009). Эффекты глюкокортикоидов зависят от плотности рецепторов на тканях-мишенях и их внутриклеточного
2
17
Гипофиз
АКТГ
Надпочечники
Адреналин
Норадреналин
Глюкокортикоиды (гиперкортизолизм)
Рис. 1. Реакция гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы на воздействия стрессогенных стимулов в перинатальный период развития. ПВЯ — паравентрикулярные ядра гипоталамуса, КРГ — кортикотропин-рилизинг-гор-мон, АВП — аргинин-вазопрессин, ПОМК — проопиомеланокортин, АКТГ — адренокортикотропный гормон, ГР — рецепторы к глюкокортикоидам, МР — рецепторы к минералокортикоидам. Точечные стрелки — тормозное влияние, сплошные — стимулирующее.
метаболизма ферментом lip-гидроксистероидде-гидрогеназой. Показано, что у плода человека и в плаценте матери доминирует второй тип этого фермента, который катализирует быструю инактивацию глюкокортикоидов. Подавление активности фермента при стрессе приводит к увеличению концентрации глюкокортикоидов в организме плода (Charmandari et al., 2012). Кроме того, при стрессе глюкокортикоиды поступают в организм плода от матери. Поскольку они играют ведущую роль в пренатальном программировании (Fowden, Forhead, 2004), их повышенное содержание может вызывать изменения функций ГГНС, поведения, иммунного и нейроэндокрин-ного ответа у потомства (Charmandari et al., 2003; Huang, 2011).
В зависимости от характера воздействия стрес-согенных факторов нарушения механизмов регуляции нейроэндокринной и иммунной систем могут быть либо кратковременными, либо дли-
тельно текущими. Особенно чувствителен к стрессу мозг. Пластичность мозга распространяется как на пренатальный, так и на постнаталь-ный периоды (Shulz et al., 2009; Douglas, 2011). Продолжительные воздействия стрессогенных стимулов на развивающийся мозг вызывают гиперактивность и гиперреактивность стресс-системы. Так, гиперфункция амигдалы приводит к развитию фобий у молодого потомства, а подавление активности гиппокампа — к нарушению познавательной способности и отрицательной обратной связи глюкокортикоидов (Charmandari et al., 2003). Подавление активности нейротранс-миттерных систем, в частности дофаминергиче-ской, вызывает развитие дистимии (подавленность/депрессии), нарушение способности к обучению, повышение риска развития некоторых форм зависимости. ГГНС также активируется, а в дальнейшем развивается гиперкортизолизм. При этом происходят патологические изменения в ги-
Постнатальные эффекты стрессогенных воздействий на развивающийся организм
Воздействия в перинатальный период Эффекты в постнатальном периоде Источник
Неправильное поведение матери во время беременности и кормления ребенка, травмы в раннем детстве Снижено содержание АКТГ, глюкокорти-коидов, серотонина; увеличено содержание провоспалительных цитокинов; изменены поведенческие реакции и реакции на стресс; развиваются тревожность, агрессия, депрессия, расстройство питания, аллергии Weaver, 2004; Miller et al., 2005; Bilbo et al., 2007; Wright, 2007; Priftis et al., 2008; Bilbo, Schwarz 2009
Ноцицептивные и громкие звуковые Подавлены синтез цитокинов, поведенческие реакции Sobrian et al., 1997
Алкогольные (этанол), наркотические (морфин) Подавлена активность ГГНС: снижено содержание гипоталамо-гипофизарных гормонов стресса, глюкокортикоидов; атрофия надпочечников; подавлены реакции на стресс и провоспалительная; повышена восприимчивость к патогенам Yirmiya et al, 1996; Lesage et al., 1998
Диета, биологически активные добавки, витамины, ранняявак-цинация, искусственное вскармливание Развитие аутизма, метаболических синдромов, обструктивных легочных заболеваний, почечной недостаточности, аллергических заболеваний, репродуктивной дисфункции Barker, 2004; Langley-Evans, 2006; Соколов и др., 2010; Beard et al., 2011; Zhou et al., 2013
Бактериальное или вирусное инфицирование, влияние про-воспалительных цитокинов Повышено содержание провоспалитель-ных цитокинов, снижено содержание дофамина и серотонина, развитие депрессии, шизофрении; уменьшена масса тимуса, увеличены масса надпочечников и содержание глюкокортикоидов; изменена реакция ГГНС на стресс, подавлена активность ГГГС Del Rey et al., 1996; Cottrell, Seckl, 2009; Wang et al, 2009; Bernardi et al., 2010; Simamura et al., 2010; Zakharova, Izvolskaia, 2012
пофизе и коре надпочечников. Гипофиз вырабатывает большое количество АКТГ, который стимулирует надпочечники к гиперпродукции кор-тикостероидов. В дальнейшем это приводит к развитию специфических форм ожирения (Char-mandari et al, 2003). Наблюдается также подавление репродуктивной способности, функций щитовидной железы и иммунной системы (Marchetti et al., 2001; Sominsky et al., 2012).
Воздействия на плод или на новорожденного таких стрессогенных факторов, как сильный звук, раннее отлучение от груди, жестокое обращение матери с ребенком, ноцицептивные (болевые), а также травмирующие воздействия в раннем возрасте изменяют развитие мозга (таблица). Впоследствии у потомства развиваются агрессия, тревожность, депрессия и другие психоневрологические расстройства (Manni et al., 1998; Burd etal., 1999; Kaufman et al., 2000; Moreau et al., 2008). При этом наблюдаются длительно текущие изменения в нейротрансмиттерных системах мозга. Плохие условия в раннем детстве приводят
к хронически низкому уровню серотонина у приматов и людей, что способствует развитию агрессивности и импульсивности. Пограничные расстройства личности и питания, навязчивые состояния, а также патологическая агрессия сопровождаются нарушением контроля импульсивности. Тревожность и депрессию связывают с увеличением содержания провоспалительных цитокинов интер-лейкина (ИЛ) 6 и фактора некроза опухоли (ФНОа), играющих важную роль в нейрональной пластичности и регуляции нейроэндокринной и иммунной систем (Miller et al., 2005).
Воздействия электроболевого шока или громкого звука на беременную самку подавляют функции иммунной системы, изменяют социальное поведение потомства, увеличивают риск эмбриональной смертности (Sobrian et al., 1997).
В экспериментах на грызунах показано, что неправильное поведение матери во время кормления выводка изменяет у них ответ на стресс, поведенческие и иммунные реакции (Weaver et al., 2004; Bilbo et al., 2007). Ежедневное отлучение н
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.